matrixmetalloproteinaasit

Matrixmetalloproteinasen (MMPs) vormen een familie van Zn2+-afhankelijke endopeptiden die extracellulaire matrix (ECM) componenten afbreken. Ze worden zowel secretiëel in het extrazellulair aangetroffen als membraangebonden varianten (MT-MMPs). De belangrijkste rol van MMPs is ECM-remodellering tijdens ontwikkeling, weefselherstel en normale fysiologie, maar ze kunnen ook ECM-afbraak in tumoren, ontstekingen en fibrose stimuleren.

Structuur en activatie kenmerken: elk MMP heeft een katalytisch domein met een zinc-bindend motif (HEXGHXXGXXH) en meestal een propeptide met de cysteïne-switch die het enzym inactief houdt totdat het wordt geactiveerd. Veel MMPs beschikken over een hemopexin-achtig domein dat substratebinding en specificiteit regelt; MT-MMPs dragen soms een transmembraansegment. MMPs worden meestal uitgezonden als pro-enzymen en geactiveerd door cleaving van het propeptide door andere proteasen, waardoor het katalytische centrum vrij komt. Calcium stabiliseert doorgaans de structuur.

Regulatie en balans: expressie van MMPs wordt beïnvloed door cytokines en groeifactoren; activatie vindt plaats door proteolytische verwijdering, en inhibitie gebeurt door TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases). De netto ECM-afbraak hangt af van de balans tussen MMP-activiteit en TIMP-remming en kan lokaal worden gereguleerd door celtype en weefselomgeving.

Functie en klinische relevantie: MMPs spelen een rol in embryonale ontwikkeling, angiogenese, wound healing en normaal weefselonderhoud. Pathologisch zijn ze betrokken bij artritis, kanker invasie en metastase, fibrose en cardiovasculaire aandoeningen. Therapeutisch zijn brede MMP-remmers eerder teleurstellend gebleken door bijwerkingen; huidige strategieën richten zich op selectieve remmers, antilichamen of gerichte leveringsmethoden.

Voorbeelden: MMP-1 (collagenase-1), MMP-2 (gelatinase A) en MMP-9 (gelatinase B) behoren tot de beter bestudeerde membanen en basale matrix-degradatioreeksen, terwijl MT1-MMP (MMP-14) membraangebonden activiteiten mogelijk maakt.