drugpenetratie

Drugpenetratie is het proces waarbij een geneesmiddel vanuit de bloedbaan in weefsels en compartimenten diffundeert zodat het zijn beoogde werkingsplaats kan bereiken. In de farmacokinetiek is penetratie een onderdeel van de verdeling en wordt beïnvloed door fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel, transporteractiviteit en fysiologische barrières. Penetratie verschilt van absorptie (toetreding tot de bloedbaan) en van totale systemische distributie door het lichaam.

Mechanismen en barrières: Penetratie gebeurt vooral door passieve diffusie door celmembranen, aangedreven door concentratiegradiënt en lipofiliciteit. Ionisatie kan de permeabiliteit beïnvloeden en ionentrapping veroorzaken. Sommige middelen maken gebruik van actieve of faciliterende transporters. De toegang tot specifieke compartimenten wordt beperkt door barrières zoals het intestinale epitheel, de bloed-hersenbarrière, de placentabarrière en de renale tubuli. Daarnaast spelen factoren als binding aan plasma-eiwitten en intracellulaire opslag een rol in de uiteindelijke weefselpenetratie.

Determinanten: Molecuulgewicht, lipofiliciteit (logP), polar surface area, aantal donor- en acceptor-donor-atomen en de pKa van het geneesmiddel bepalen de kans op membraanpassage. Een hoge plasma-eiwitbinding verlaagt de vrije fractie die beschikbaar is voor penetratie. Transporteiwitten, waaronder effluxpompen zoals P-glycoproteïne, kunnen penetratie in bepaalde weefsels beperken.

Beoordeling en modellering: Penetratie wordt onderzocht met in vitro modellen (bijv. Caco-2- en MDCK-celculturen, PAMPA), in vivo weefseldistributie, microdialyse en beeldvorming. Farmacokinetische modellering helpt bij het voorspellen van weefselconcentraties en tijdsverloop.

Klinische relevantie: Een adequate penetratie in doelweefsels is cruciaal voor werkzaamheid, bijvoorbeeld antibiotica die in cerebrospinale fluide, bot of prostaat moeten komen. Slechte penetratie kan behandeling doen falen en kan toxiciteit of subtherapeutische blootstelling veroorzaken. Bij geneesmiddelontwikkeling wordt vaak geprobeerd penetratie te optimaliseren zonder ongewenste bijwerkingen te verhogen.