VDJrecombinatie

VDJ-recombinatie is een proces in het adaptieve immuunsysteem waarbij B- en T-lymfocyten hun antigenreceptoren genereren door recombinatie van variabele (V), diversity (D) en joining (J) gen-segmenten in de immunoglobuline- en TCR-loci. Hierdoor ontstaat een grote variabiliteit in de variabele regio van de receptoren. De rearrangering vindt plaats tijdens de ontwikkeling van lymfocyten in de primaire lymfoïde organen: B-cellen in het beenmerg en T-cellen in de thymus.

Het proces wordt mogelijk gemaakt door recombinatiereacties die worden geïnitieerd door de RAG1- en RAG2-enzymen (RAG1/2). Deze herkennen specifieke recombinatie-signaalsequenties (RSS) die V-, D- en J-segmenten flankeren. Volgens de 12/23-regel kunnen alleen een RSS met een 12-nucleotide spacer en een RSS met een 23-nucleotide spacer met elkaar in verbinding treden. Na breuken worden haarpennen gevormd en geopend; TdT voegt bij de junction niet-templaat-afgeleide nucleotiden toe (N-nucleotiden), en exonucleases verwijderen nucleotiden, waardoor junctional diversity ontstaat. Het resultaat is een enorme variatie in de uiteindelijke receptorbinding.

Bij B-cellen wordt eerst de zware keten (VH-DJH) rearrangeren, gevolgd door de lichte keten (VJ) rearrangeren. Bij T-cellen gebeurt een vergelijkbaar patroon met de beta-keten (V-D-J) gevolgd door de alpha-keten (V-J). Allelic exclusion zorgt ervoor dat in één cel doorgaans slechts één zware en één lichte keten tot expressie worden gebracht, wat resulteert in een enkel type BCR of TCR per cel.

VDJ-recombinatie is cruciaal voor de diversiteit van BCR- en TCR-repertoire en daarmee de effectiviteit van de adaptieve immuunrespons. Fouten in recombinatie kunnen immunodeficiënties veroorzaken of bijdragen aan chromosomale translocaties die lymfoom of leukemie veroorzaken. Regulatie omvat chromatinetoegankelijkheid, transcriptionele controle en allelische uitsluiting.