proteostasenetwerken

Proteostasenetwerken zijn de cellulaire systemen die proteïnehomeostase waarborgen door de synthese, vouwing, locatie en afbraak van eiwitten te coördineren. Ze zorgen ervoor dat proteïnen in de juiste hoeveelheid en toestand aanwezig zijn en op tijd worden verwijderd als ze misgevouwen of beschadigd raken. Een stabiele proteïneomgeving is essentieel voor celfunctionaliteit, stressbestendigheid en overleven onder fysiologische veranderingen.

Belangrijke componenten van proteostasenetwerken zijn molecular chaperones, zoals Hsp70 en Hsp90, die hulp bieden bij vouwing en voorkomen dat eiwitten aggregëren; vouwingcomplexen en kwaliteitscontrolemechanismen die misvouwing herkennen; en systemen die genomen eiwitten uit de cel of naar hun juiste compartimenten dirigeren. In cellen speelt ook de endoplasmatisch reticulum (ER) een sleutelrol bij de vouwing en kwaliteitscontrole van secreted en membraaneiwitten, inclusief ER-associatieafbraak (ERAD) voor misgevouwen eiwitten.

De belangrijkste afbraakroutes binnen proteostasenetwerken zijn het ubiquitine–proteasoomsysteem (UPS) en de autofagie-lysosoomroute. Het UPS tagt defecte eiwitten met ubiquitine en voert ze af via het proteasoom. Autofagie omvat de omarming van grotere eiwitaggregaten of organellen door vesikels die naar de lysosoom afbreken. Selectieve autofagie richt zich specifiek op bepaalde cargo, zoals misvouwingseiwitten.

Stressresponsen spelen een cruciale rol bij het aanpassen van proteostase. De warmte-schokrespons (HSP/HSF1) induceert chaperones bij proteïnestress. De Unfolded Protein Response (UPR) in het ER, via IRE1, PERK en ATF6, voorkomt ER-stress. Het geïntegreerde stressrespons (ISR) past translatie en transcriptie aan bij diverse vormen van proteïne-stress.

Disbalans in proteostase is gekoppeld aan veroudering en ziekten zoals neurodegeneratieve aandoeningen, kanker en metabole stoornissen. Therapeutische benaderingen richten zich op het versterken van chaperonewerking, het verbeteren van UPS of autofagie, en het moduleren van stressresponsen om proteostase te herstellen.