eNOSactivatie

eNOSactivatie verwijst naar de toename van de activiteit van endothele stikstofmonoxide synthase (eNOS), waardoor in het endotheel stikstofoxide (NO) wordt geproduceerd. NO is een belangrijke mediator van vasodilatatie en speelt een centrale rol in de regulatie van de bloeddruk, de vasculaire doorlaatbaarheid en de anti-atherogene functies van het endothelium.

Mechanismen van activatie

De belangrijkste route voor eNOSactivatie is calcium-afhankelijk via calmoduline. Een toename van intracellulair Ca2+ door stimuli zoals bradykinine, acetylcholine of mechanische shear-stress laat calmoduline binden aan eNOS, wat de enzymactiviteit verhoogt. Daarnaast spelen signaling paden een rol: PI3K/Akt- en AMP-activated protein kinase (AMPK)-routes kunnen leiden tot fosforylering van eNOS en zo de activiteit verhogen. HSP90 en andere chaperone-eiwitten kunnen eNOS in cluster in de membranen van endotheelcellen stabiliseren en activering bevorderen, terwijl associatie met caveoline-1 in caveolae een remmende rol kan spelen.

Post-translationele regulatie en schakelaars

Phosphorylatie op Ser1177 (humaan nummer) door Akt/PKB, PKA of AMPK verhoogt de activiteit van eNOS. Fosforylatie op Thr495 door PKC verlaagt de activiteit. Deactivering kan plaatsvinden via fosfatasen zoals calcineurin. eNOS-activiteit wordt ook beïnvloed door de localisation in caveolae; dissociatie van caveolin-1 kan activatie bevorderen. Onder omstandigheden van oxidatieve stress kan eNOS “uncoupling” optreden, waarbij NO-productie afneemt en superoxide wordt geproduceerd.

Functie en klinische relevantie

Gerealiseerde NO diffundeert naar de gladde spiercellen en activeert guanylaatcyclase, wat leidt tot verhoogde cGMP en ontspanning van de vaatwand. Dit draagt bij aan normale bloeddrukregulatie, remming van adhesie-moleculen en ontsteking. Verbroken eNOSactivatie is betrokken bij endotheliale dysfunctie en bij cardiovasculaire aandoeningen zoals hypertensie en atherosclerose. Leefstijl factoren zoals regelmatige lichaamsbeweging en statines kunnen eNOSactivatie bevorderen.