MMRmutaties

MMRmutaties zijn pathogene varianten in genen die betrokken zijn bij het mismatch repair (MMR) systeem van DNA-replicatie. Het MMR-systeem corrigeert fouten zoals baseparingsfouten en insertie-deletie-lussen die tijdens delingen ontstaan. De belangrijkste MMR-genen bij de mens zijn MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2. Deze eiwitten vormen samen functies zoals MutSα (MSH2-MSH6) en MutLα (MLH1-PMS2) die foutjes detecteren en herstellen. Een defect in een van deze genen kan leiden tot verlies van MMR en tot verhoogde genetische instabiliteit in cellen.

Een bekend erfelijk duo van MMR-mutaties is Lynch-syndroom (hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Lynch-syndroom is meestal autosomaal dominant overerfd en geeft een verhoogd risico op colorectale kanker en op diverse andere kankers zoals endometrium, ovarium, maag en dunne darm. De penetrantie varieert per genotype en individu. In de zorg wordt vaak aanbevolen intensieve surveillance en, waar passend, risicobeperkende maatregelen, met name voor vrouwen die risico lopen op endometrium- of ovariumkanker.

Diagnostiek van MMR-mutaties bestaat veelal uit tumortesten op microsatelliet-instabiliteit (MSI) of immunohistochemisch (IHC) verlies van MMR-eiwitten. Bij verdenking op een erfelijke oorzaak volgt germline genetic testing. Sporadische tumoren kunnen MMR-deficiënt raken door MLH1-promotorhypermethylatie in afwezigheid van een erfelijke mutatie.

Behandeling en prognose zijn beïnvloed door MMR-status. MMR-deficiënte of MSI-high tumoren tonen vaak betere respons op bepaalde immuuntherapieën, zoals PD-1-inhibitors, en dit heeft belangrijke therapeutische implicaties.