Dosagecompensatie

Dosagecompensatie is een verzameling mechanismen die de expressie van genen op de geslachtschromosomen in balans brengt tussen individuen met verschillende sekskenmerken of karyotypes. Het doel is om een onevenwichtige genetische belasting te voorkomen wanneer een bepaald aantal X-chromosomen actief is.

Bij zoogdieren vindt X-inactivatie plaats. In de meeste cellen wordt één van de twee X-chromosomen geneutraliseerd (X-inactivatie, XCI). Dit gebeurt meestal willekeurig in vroeg embryonaal stadium en resulteert in een mosaic patroon van cellen met het actieve X-chromosoom verschillend per weefsel. XCI wordt gespecificeerd door XIST RNA, dat het geïnactiveerde X-coat, waarna systeem van methylatie en histonmodificaties de inactivatie stabiliseert. Sommige genen ontsnappen aan inactivatie, wat leidt tot variatie in expressie tussen cellen en tussen individuen. Bij marsupials is X-inactivatie imprinted: vrijwel altijd de paternal X geïnactiveerd.

Bij Drosophila melanogaster wordt doseringcompensatie bereikt door het upreguleren van het mannelijke X-chromosoom in XY-individuen. Het MSL-complex verhoogt de transcriptie van X-genen en veroorzaakt histone modificaties zoals H4K16-acetylatie, waardoor de X-kromosoom in mannen ongeveer twee keer zoveel transcribeert als in vrouwen.

Bij Caenorhabditis elegans downreguleren hermaphroditen (XX) de expressie van beide X-chromosomen ongeveer de helft, zodat de totale output vergelijkbaar is met die van XO-mannen.

Bij vogels is dosagediscompensatie gedeeltelijk. ZW-vrouwen en ZZ-mannen tonen vaak onvolledige balans in Z-gebonden genexpressie, wat leidt tot variatie tussen genen en regio’s.

De dosagecompensatie heeft invloed op fenotypische uitkomsten en op het begrip van X-gebonden ziekten en seksuele differentiatie.