Atgproteïnen

Atgproteïnen, autophagy-gerelateerde eiwitten, vormen een conserved groep die autophagie reguleert, een proces waarbij cytoplasmische componenten en beschadigde organellen worden afgebroken en gerecycled. Autophagie kan non-selectief optreden of selectief gericht zijn op specifieke cargo zoals beschadigde mitochondriën of protein aggregaten. Het proces draagt bij aan cellulaire homeostase, stressrespons, ontwikkeling en ouder worden, en staat in verband met diverse ziekten wanneer het misgaat.

De initiatie verloopt via een ULK1-Complex (ULK1/2, ATG13, FIP200 en ATG101) dat actief wordt bij afname van mTOR-signaling en door AMPK-activatie. Dit complex bevordert de nucleatie van het phagophore door het Class III PI3K-complex (Vps34, Vps15, Beclin-1/BECN1 en ATG14L). Door PI3P-acquisitie worden effectoren aangetrokken die membraanvorming en uitbreiding ondersteunen. Membranen worden aangevoerd door Atg9-vehikels en aanvullende eiwitten zoals Atg2-Atg18 (in dieren: ATG2A/B en WIPI-proteïnen) die helpen bij lipide-overdracht en membraanvorming.

Voor de uitgroei van het autophagosoom treedt de ubiquitine-achtige conjugatiestroom in werking. Atg7 fungeert als E1-enzym en Atg3 als E2-enzym; Atg12 koppelt aan Atg5 en vormt samen met Atg16L1 een complex met E3-achtig eigenschappen dat de lipidatie van Atg8-familie eiwitten reguleert. Atg8/LC3 (in dieren ook GABARAP) wordt na verwerking door Atg4 aan lipide PE gekoppeld, waardoor LC3-II ontstaat en aan het autophagosom membraan wordt bevestigd. Deze modificaties faciliteren membraanuitzetting en cargo-recruitment via receptoren zoals p62/SQSTM1.

Selectieve autophagie vereist receptor-eiwitten die ubiquitine-signalen op cargo herkennen en deze koppelen aan LC3-bindende membranen. Na voltooiing fuseert het autophagosoom met lysosomen (of vacuolen in gisten) onder regie van SNAREs, Rab en andere effectors, waarna de inhoud wordt afgebroken en gerecycleerd.

Atgproteïnen zijn sterk geconserveerd tussen schimmels en dieren; in zoogdieren worden ze aangeduid als ULK1/2, Beclin-1, ATG14L, ATG9 en LC3/GABARAP, samen met ATG5/12/16L1. Verstoring van autophagie of van individuele Atg-functies wordt in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten, infecties, kanker en metabole aandoeningen. Autophagie blijft een actief onderzoeksgebied met potentieel voor therapieën.