GPCRgestuurde

GPCRgestuurde signalering verwijst naar cellulaire processen die worden gereguleerd door G-eiwitgekoppelde receptoren (GPCRs), een grote familie membraaneiwitten die signalen uit de extracellulaire ruimte detecteren en omzetten in intracellulaire reacties. GPCRs reageren op een breed scala aan liganden, waaronder neurotransmitters, hormonen en sensorische stimuli, en vormen daarmee een centraal onderdeel van veel fysiologische processen.

Mechanismen: Bij ligandbinding ondergaan GPCRs een conformational change die de activatie van heterotrimeer G-eiwitten mogelijk maakt. De Gα-subeenheid verandert van GDP naar GTP en dissocieert van het Gβγ-complex. Dit leidt tot activatie van verschillende effectoren: Gs stimuleert adenylyl cyclase en verhoogt cAMP; Gi remt adenylyl cyclase en verlaagt cAMP; Gq/11 activeert fosfolipase Cβ, wat leidt tot productie van IP3 en DAG en een toename van intracellulair Ca2+; G12/13 activeert Rho-signalen. Daarnaast kunnen GPCRs ook β-arrestines inzetten, wat leidt tot receptordesensitisatie en tot alternatieve signaalroutes zoals MAPK-cascades.

Regulatie en bias: Receptordesensitisatie en internalisatie via GRK's en β-arrestines vormen een belangrijk regulatiemechanisme. Biased agonisme verwijst naar liganden die preferentieel bepaalde pathways activeren, wat mogelijkheden biedt voor selectieve therapieën met minder bijwerkingen.

Toepassingen en relevantie: GPCRs zijn belangrijke farmacologische doelwitten; naar schatting een aanzienlijk deel van goedgekeurde medicijnen werkt via GPCR-signalering. Ze spelen een rol in zenuwstelsel, hart- en vaatstelsel, immuunsystemen en sensorische systemen, en zijn betrokken bij diverse ziekten zoals astma, pijn en psychiatrische aandoeningen.

Onderzoek en vooruitgang: Hedendaags onderzoek combineert structurele biologie, farmacologie en systeemtherapie om bias, allosterische modulatie en GPCR-dimerisatie te begrijpen. Innovaties in cryo-EM en high-throughput screening dragen bij aan gerichte geneesmiddelen die GPCRgestuurde signalering verfijnen.