Doodreceptoren

Doodreceptoren, ook wel death receptors genoemd, vormen een subset van de TNF-receptorsuperfamilie die apoptose kan induceren wanneer ze worden geactiveerd door liganden. Ze dragen een cytoplasmisch death domain (DD) waardoor ze adaptor-eiwitten en proteasen kunnen rekruteren om een signaalcascade op te starten.

Bij activatie via het extrinsieke pad binden liganden zoals Fas-ligand (FasL/CD95L), TNF-α of TRAIL aan hun respectieve receptors (Fas, TNFR1, DR4/TRAILR1, DR5/TRAILR2). De DD rekruteert adaptor-eiwitten zoals FADD, wat leidt tot de vorming van het death-inducing signaling complex (DISC). Hierdoor worden procaspase-8 (en soms procaspase-10) geactiveerd en een caspasecascade in gang gezet, resulterend in apoptose. In type II-cellen kan caspase-8 ook via Bid de mitochondriale pathway activeren, wat caspase-9 betrokken maakt en de apoptose versterkt.

Regulatie en variatie: Decoy-receptoren zonder functioneel death domain (zoals DcR1 en DcR2) kunnen signaling blokkeren. De proteïne c-FLIP kan de DISC remmen door competitieve inhibitie van procaspase-8. Daarnaast kan TNFR1 signaling ook NF-κB activeren, wat leidt tot ontstekings- en overlevingsroutes en de uiteindelijke uitkomst afhangt van de context.

Klinische context: Verstoring van doodreceptor-signaling wordt geassocieerd met kankerresistentie tegen apoptose en speelt een rol in auto-immuun- of neurodegeneratieve processen. Therapeutisch worden agonistische antilichamen en recombinante liganden onderzocht die gericht zijn op DR4/DR5 of Fas, maar klinische resultaten zijn over het algemeen gemengd vanwege toxiciteit en weerstand. Onderzoek richt zich op betere selectiviteit en combinatietherapieën.