DNAmethylatiepatronen

DNAmethylatiepatronen verwijzen naar de patronen van DNA-methylatie, een epigenetische modificatie waarbij een methylgroep wordt toegevoegd aan cytosine in DNA. In zoogdieren komt 5-methylcytosine vooral voor in CpG-dinucleotiden. Deze patronen variëren tussen weefsels, ontwikkelingsstadia en ziekte en beïnvloeden genexpressie zonder de DNA-sequentie te veranderen.

Promoter-CpG-islands die ongesmetteld blijven zijn vaak kenmerkend voor actieve genen; methylatie van deze regio’s gaat vaak samen met repressie van transcriptie. Methylatie komt daarnaast voor in genbodems en intergenische regio’s, waar de relatie met expressie complex en locus-afhankelijk kan zijn. Globale methylatieniveaus kunnen tijdens ontwikkeling toenemen of afnemen, en pathologische patronen tonen vaak gecombineerde veranderingen.

De aandrijving en het onderhoud van DNAmethylatiepatronen gebeuren via DNA-methyltransferasen. De novo methylatie wordt geïntroduceerd door DNMT3A en DNMT3B, terwijl DNMT1 de bestaande patronen bij elke DNA-replicatie onderhoudt. Actieve demethylatie verloopt via TET-enzymes die 5-methylcytosine omzetten naar 5-hydroxymethylcytosine en uiteindelijk via basereparatie verwijderen.

Biologisch spelen DNAmethylatiepatronen een rol bij X-inactivering, imprinting en de regulatie van ontwikkeling en differentiatie. In kanker treden globale hypomethylatie op samen met promoter-hypermethylatie van tumor-suppressorgenen, waardoor genen kunnen worden uitgeschakeld en genregulatie verstoord raakt.

Onderzoeksmethoden omvatten bisulfietsequentie, reduced representation bisulfite sequencing (RRBS) en whole-genome bisulfite sequencing (WGBS), evenals DNA-methylatie-arrays. Voor hydroxymethylatiebestudering bestaan gerichte methoden. Toepassingen omvatten biomarkerontdekking, begrip van regulatiemechanismen en de ontwikkeling van epigenetische therapieën, zoals DNMT-remmers azacitidine en decitabine.

Een belangrijkste uitdaging bij de interpretatie van DNAmethylatiepatronen is weefselheterogeniteit en de contextafhankelijkheid van methylatie, waardoor extrapolatie tussen weefsels en aandoeningen voorzichtig moet gebeuren.