Fehlgefaltungen

Fehlgefaltungen bezeichnet in der Biologie die Abweichung eines Biomoleküls von seiner nativen, funktionalen Faltung. Am häufigsten wird der Begriff im Zusammenhang mit Proteinen verwendet, aber auch RNA- und andere Makromoleküle können fehlgefaltet vorliegen. Fehlgefaltungen entstehen, wenn die Aminosäuresequenz, die chaperonale Unterstützung, die Zellumgebung oder chemische Reaktionen die Faltung in eine funktionale Konformation behindern oder erst gar nicht zulassen. Mutationen, Umweltstress, Temperatur- und pH-Schwankungen sowie oxidativer Stress erhöhen das Risiko.

Die Folge ist oft, dass hydrophobe Oberflächen freigelegt werden, wodurch sich Vernetzungen zu Oligomeren, Protofibrillen oder fibrillären Aggregaten bilden. Solche Aggregate können den Funktionsverlust des Proteins verursachen, neue, schädliche Eigenschaften erhalten oder neuronale Zellen toxisch schädigen. In vielen neurodegenerativen Erkrankungen spielen fehlgefaltete Proteine eine zentrale Rolle, etwa das Amyloid-β-Protein und Tau bei Alzheimer, Alpha-Synuclein bei Parkinson oder Prionproteine bei Prionenerkrankungen. Nicht-pathogene Fehlgefaltungen existieren ebenfalls; eine grobe Trennung liegt in normaler Qualitätssicherung versus pathologischer Aggregation.

Diagnostisch erfolgen Methoden der Biophysik und Zellbiologie wie CD-Spektroskopie, NMR, Kristallografie oder Kryo-Elektronenmikroskopie, sowie Färbungen und Assays zur Amyloidbildung (z. B. Thioflavin-T). In der Zellbiologie wird versucht, Fehlgefaltungen durch Chaperone, Proteostase-Modifikation oder Abbauwege (Ubiquitin-Proteasom, Autophagie) zu verhindern oder zu beseitigen.

Der Begriff dient sowohl der Beschreibung molekularer Ereignisse als auch als Konzept in der Medizinforschung, um Ursachen, Folgen und therapeutische Ansätze zu verstehen.