metalloproteinaasit

Metalloproteinasen, vaak ook metalloproteasen genoemd, vormen een familie van proteolytische enzymen die eiwitten afbreken. Hun katalytische activiteit vereist een metaalion in het actieve centrum, meestal zink (Zn2+). Voor stabiliteit kunnen ook calciumionen (Ca2+) binden aan de structuur.

Het actieve centrum bevat een kenmerkend motief, HEXXHXXGXXH, waarbij drie histidines het zinkion coördineren. Een tweede residu, doorgaans een glutamaat, fungeert als katalytische base en helpt bij de binding van water. Het watermolecuul wordt geactiveerd tot een hydroxide die de peptidebinding hydrolyseert. Metalloproteinasen worden vaak als proenzymen geproduceerd; activatie vindt plaats door verwijdering van een propeptide, meestal door andere proteasen, onder controle van signaalroutes.

Belangrijke families zijn onder meer matrix metalloproteinasen (MMPs, zoals MMP-1, -2, -3, -9), ADAMs (a disintegrin and metalloproteinases; bijvoorbeeld ADAM10, ADAM17) en ADAMTS (ADAM with thrombospondin motifs). Een speciale groep bestaat uit membraan-gebaseerde MT-MMPs zoals MMP-14.

Functies omvatten remodeling van de extracellulaire matrix (ECM), rol in weefselontwikkeling, embryogenese, wondgenezing en angiogenese. De activiteit wordt streng gereguleerd door TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases), die enzymen kunnen binden en inhiberen.

Pathologie en therapeutische aspecten: overmatige activiteit wordt geassocieerd met artritis, kankerinvasie en metastase, fibrose en andere inflammatoire ziekten. Pogingen tot brede MMP-remming hebben teleurstellende resultaten en bijwerkingen opgeleverd; huidige benaderingen richten zich op selectieve inhibitie van specifieke MMPs, ADAMs of ADAMTS-enzymen.

Samenvatting: metalloproteinasen spelen een centrale rol in normale fysiologie en ziekte en blijven een belangrijk onderzoeks- en therapeutisch aandachtspunt.