fosfodiesteraasien

Fosfodiësterasen (PDE’s) vormen een familie enzymen die de fosfodiësterbindingen in cyclische nucleotide hydrolyseren, met name cAMP en cGMP. Door deze second messengers af te breken, regelen zij signaalroutes die afhankelijk zijn van PKA en PKG, en beïnvloeden zij processen zoals hartslag, vaattonus, neurotransmissie en inflammatoire reacties.

In zoogdieren zijn PDE’s onderverdeeld in meerdere families (PDE1 tot PDE11), elk met specifieke substraatpreferenties, weefseldistributie en regulatoire eigenschappen. De meeste PDE’s zijn metallo-enzymen die afhankelijk zijn van bivalente metaalionen en bezitten regulerende domeinen die activiteit moduleren door calcium/calmoduline, cyclische nucleotide- of eiwitinteracties.

Pharmacologie: inhibitie van specifieke PDE’s verhoogt de intracellulaire concentraties van cAMP en/of cGMP en kan therapeutische effecten opleveren. Voorbeelden zijn PDE5-remmers, zoals sildenafil, tadalafil en vardenafil, die worden gebruikt bij erectiestoornissen en pulmonale arteriële hypertensie. PDE3-remmers zoals milrinon verhogen de contractiliteit van het hart bij acuut hartfalen, terwijl PDE4-remmers (bijvoorbeeld roflumilast en apremilast) ontstekingsziekten zoals COPD en psoriasis behandelen.

Klinische relevantie: afwijkingen in PDE-activiteit worden geassocieerd met cardiovasculaire aandoeningen, inflammatoire aandoeningen, pijn en mogelijk cognitieve functies. Bijwerkingen van PDE-remmers kunnen hoofdpijn, bloeddrukdaling en flushing omvatten, gerelateerd aan systemische veranderingen in cAMP/cGMP-signaling.

Genetica en evolutie: de PDE-genfamilie is wijdverspreid in dieren en vertoont diversificatie door alternatieve splicing, wat isoformen met weefsel-specifieke expressie oplevert. Onderzoek en diagnostiek: PDE-expressiepatronen worden bestudeerd om ziektebiologie en de farmacodynamiek van PDE-remmers beter te begrijpen.