Ryanodinereceptoren

Ryanodine-receptoren (RyR) zijn grote intracellulaire calciumkanalen die zich op het sarcoplasmatisch reticulum (SR) in skelet- en hartspier en op het endoplasmatisch reticulum in vele andere celtypen bevinden. Ze spelen een centrale rol bij de excitatie-contractiekoppeling doordat ze calcium uit het SR vrijgeven in het cytosol wanneer het kanaal geactiveerd wordt, wat de spiercontractie mogelijk maakt.

Er bestaan drie mammale isoformes: RyR1, RyR2 en RyR3. RyR1 overheerst in skeletspierweefsel, RyR2 in hartspierweefsel en RyR3 komt breder tot expressie in hersenen, longen en andere weefsels. Deze isoformen verschillen in weefseldistributie en farmacologische gevoeligheid, maar hun kernfunctie als calciumkanalen blijft overwegend hetzelfde.

Structuur en regulatie: RyR zijn tetramere kanalen met een enorme, voornamelijk cytosolische N-terminus en een transmembranaire pore-domein aan de C-terminus dat het kanaal vormt. Ze worden gereguleerd door meerdere factoren, waaronder cytosolisch Ca2+ (Ca2+-afhankelijke calcium release), calmoduline, FKBP12 of FKBP12.6 (calstabin1/2), en fosforylatie door PKA of CaMKII. De toestand van het SR calciumlading en de rodeox-status van het kanaal beïnvloeden ook de activatie, met SOICR (store overload-induced Ca2+ release) als bijkomende regulator.

Clinicale relevantie: mutaties in RyR1 worden geassocieerd met maligne hyperthermie (MH) en centrale kernziekte; RyR2-mutaties zijn gekoppeld aan catecholaminegeïnduceerde polymorfe ventriculaire tachycardie (CPVT) en andere aritmieën. Dysfunctie van RyR kan eveneens een rol spelen bij hartfalen en sommige neurodegeneratieve aandoeningen.

Therapie en onderzoek: dantrolene stabiliseert RyR1 en wordt gebruikt bij MH. Verder onderzoek richt zich op modulatie van RyR-activiteit als potentieel therapeutisch doelwit, evenals de rol van RyR in geheugen en synaptische plasticiteit.