Polyubiquitinketten

Polyubiquitinketten sind Polymere des Kleinstproteins Ubiquitin, die durch Isopeptbindungen zwischen dem C-Terminus eines Ub-Moleküls und der ε-Aminogruppe eines Lysins des nächsten Ub entstehen. Sie stellen eine wichtige Form posttranslationaler Modifikation dar und markieren Zielproteine für unterschiedliche Schicksale innerhalb der Zelle.

Die Bildung von Polyubiquitinketten erfolgt über eine ubiquitinierende Enzymkaskade: Ubiquitin wird durch ein E1-Enzym aktiviert, auf ein E2-Enzym übertragen und durch ein E3-Ligase auf das Substrat übertragen. Anschließend können weitere Ub-Moleküle an die C-Terminus der Kette angefügt werden. Die Kettenlänge und die Art der Bindungen werden durch verschiedene Enzyme reguliert. Deubiquitinierende Enzyme können Ub von Proteinen entfernen oder Ketten spalten. Ketten können homotypisch oder gemischt/verzweigt sein.

Die Linkage-Typen bestimmen die funktionelle Konsequenz der Markierung. K48-verknüpfte Ketten signalisieren häufig den Abbau des Zielproteins durch den Proteasom. K63-verknüpfte Ketten sind an Signalling, DNA-Reparatur, Endozytose und Autophagie beteiligt. Lineare M1-Ketten entstehen durch den LUBAC-Komplex und spielen eine Rolle in der NF-kB-Signalgebung. Weitere Verknüpfungen wie K11 oder K27 haben jeweils spezifische Funktionen und werden in bestimmten zellulären Kontexten verwendet. Ub-bindende Domänen in vielen Proteinen erkennen unterschiedliche Kettenarten und vermitteln weitere Signale.

Polyubiquitinketten regulieren Proteinspiegel, Signalwege, die Zellzykluskontrolle, Stressreaktionen und die Proteinsqualität. Dysregulation der Ubiquitinierung ist mit Erkrankungen wie Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Immunstörungen assoziiert, weshalb Ub-Ketten ein zentrales Forschungsfeld in der Zellbiologie und Biomedizin sind.

Methoden zur Untersuchung umfassen Spezifitätsantikörper gegen bestimmte Verknüpfungen, Massenspektrometrie sowie in-vitro-Ubiquitinierungsassays.