Ubiquitinierung

Ubiquitinierung bezeichnet den zellulären Prozess, bei dem das kleine Protein Ubiquitin kovalent an Zielproteine oder an andere Ubiquitinmoleküle gebunden wird. Die Modifikation kann mono-ubiquitinieren, polyubiquitinieren oder mehrere Monoubiquitinierungen umfassen und beeinflusst Stabilität, Lokalisierung, Aktivität oder Interaktionen des Zielproteins. Ubiquitin ist ein 76 Aminosäuren langes, hoch konserviertes Protein, das durch eine Isopeptidbindung zwischen dem Carboxylende von Gly76 am Ubiquitin und der ε-Aminogruppe eines Lysinrests am Substrat oder an einem weiteren Ubiquitin verknüpft werden kann, wodurch Ubiquitin-Ketten entstehen.

Die Modifikation erfolgt über eine Enzymkaskade: E1-Aktivierungsenzyme verwenden ATP, um Ubiquitin zu aktivieren und eine Thioesterbindung zu bilden; E2-Konjugationsenzyme tragen das Ubiquitin; E3-Ligasen übertragen es schließlich auf das Substrat oder auf bereits ubiquitiniertes Protein. E3-Ligases bestimmen die Substratspezifität; Typen umfassen RING-, HECT- und RBR-Ligasen, die unterschiedliche Mechanismen der Übertragung nutzen.

Polyubiquitin-Ketten unterscheiden sich durch die Verknüpfung der Ubiquitin-Moleküle, typischerweise über einen der sieben Lysinreste von Ubiquitin (K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63) oder durch N-Terminusverknüpfung. Die bekannteste K48-Verknüpfung markiert Proteine für Abbau durch den 26S-Proteasom; K63-Verknüpfungen sind stärker mit Signaling, DNA-Reparatur und Endozytose verbunden. Mono- und multiubiquitination regulieren oft Transport und Interaktionen. DUBs entfernen Ubiquitin und stellen die Balance wieder her.

Ubiquitination ist zentral für Proteostase und zelluläre Signale; Fehlregulation spielt eine Rolle bei Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Immunantworten und macht Ubiquitinierung zu einem Ziel therapeutischer Ansätze.