DenovoVarianten

DenovoVarianten, auch de novo Varianten genannt, sind genetische Veränderungen, die in einem Individuum vorhanden sind, aber weder in den Eltern noch in deren Keimbahnzellen nachweisbar sind. Sie entstehen während der Spermatogenese oder Oogenese oder in der frühen Embryonalentwicklung und können SNVs, Indels, Kopienzahlvarianten (CNVs) oder komplexe strukturelle Varianten umfassen. De novo Varianten können harmlos sein oder krankheitsrelevant, insbesondere wenn sie in sensiblen Genen auftreten oder zentrale Entwicklungsprozesse betreffen.

Die Erkennung erfolgt typischerweise im Trio-Design, also Kind plus beide Eltern, mithilfe von Exom- oder Genomsequenzierung. Bioinformatische Analysen filtern Varianten, die im Kind vorhanden, in den Eltern jedoch nicht nachweisbar sind. Zur Validierung werden oft orthogonale Methoden wie Sanger-Sequenzierung oder tiefergehende Sequenzierung eingesetzt. Mosaicismus kann auftreten, wodurch De novo Varianten nur in bestimmten Geweben nachweisbar sind.

De novo Varianten spielen eine wichtige Rolle bei vielen seltenen Erkrankungen und neuroentwicklungsbezogenen Störungen wie Autismus, intellektueller Behinderung und angeborenen Fehlbildungen. Die Mehrheit der pathogenen De-novo-SNVs liegt in Genen, die empfindlich auf Veränderung reagieren. Die Häufigkeit beträgt typischerweise mehrere neue SNVs pro Kind, wobei das Exom-Design tendenziell weniger erfasst als das Genom-Design.

Die Wiederholungswahrscheinlichkeit ist in der Regel gering, da die Variante neu entstanden ist. Gonadale Mosaizität kann jedoch zu einer erhöhten Risiko bei nachfolgenden Kindern führen. Die Interpretation folgt etablierten Richtlinien, und der Befund kann die diagnostische Ausbeute bei selteneren Erkrankungen erhöhen.