ATRInhibitoren

ATRInhibitoren sind eine Klasse von zielgerichteten Krebsmedikamenten, die das Kinase-Enzym ATR (Ataxia Telangiectasia and Rad3-related) blockieren. ATR ist zentral im DNA-Schadensreaktionsweg (DDR) und reagiert auf Replikationsstress, indem es S- und G2/M-Checkpoints aktiviert und DNA-Reparaturprozesse koordiniert. Durch Hemmung von ATR verhindern diese Substanzen die korrekte Aktivierung von CHK1, erschweren die Reparatur von Einzelstrangbrüchen und führen zu fortschreitender DNA-Schädigung und Zelltod, insbesondere in Zellen mit hohem Replikationsstress oder bestehenden DDR-Defekten.

Therapeutischer Ansatz ist, Tumoren mit Defekten in DDR-Pfaden, wie BRCA1/2 oder ATM, zu identifizieren, da sie oft eine erhöhte Abhängigkeit von ATR zeigen; ATRInhibitoren können daher synthetische Letalität erzeugen. ATRInhibitoren werden häufig in Kombination mit anderen Therapien getestet, zum Beispiel mit PARP-Inhibitoren, platinbasierter Chemotherapie oder Strahlentherapie, um die Wirksamkeit zu erhöhen.

Klinische Entwicklung: Die Substanzen befinden sich größtenteils in frühen bis mittleren Phasen klinischer Studien; bisher gibt es noch keine allgemein zugelassenen ATRInhibitoren in der EU oder USA. Kandidaten in der Entwicklung umfassen unter anderem Berzosertib (VX-970), Ceralasertib (AZD6738) und Elimusertib (BAY 1895344).

Wirkungsweise und Nebenwirkungen: ATRInhibitoren sind meist orale, kleine Moleküle, die selektiv ATR hemmen. Nebenwirkungen umfassen häufig Blutbildveränderungen (z. B. Thrombozytopenie, Neutropenie), Fatigue und Übelkeit, insbesondere in Kombination mit DNA-schädigenden Therapien. Mögliche Resistenzmechanismen umfassen Selektion von DDR-Defekten oder Upregulation compensatorischer Pfade.

Ausblick: Die Entwicklung konzentriert sich auf optimale Kombinationen, Patientenselektion und Überwachung von Toxizität, um Nutzen-Risiko-Verhältnis zu verbessern und potenzielle Indikationen zu erweitern.