matrixmetalloproteasen

Matrixmetalloproteasen (MMP’s) zijn zink- en calcium-afhankelijke endopeptidasen die voornamelijk de extracellulaire matrix (ECM) afbreken. Ze worden meestal uitgescheiden als onwerkzame pro-enzymen en geactiveerd door proteolytische splitsing. MMP’s behoren tot de metallo-endoproteïnasen en hebben een actief zinkion in de katalytische site. Hun activiteit wordt geregeld door tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs); sommige MMP’s zijn membraangebonden (MT-MMPs) en kunnen ook pericellulaire proteolyse mogelijk maken.

Structuur en classificatie: MMP’s hebben doorgaans een signaalpeptid, een propeptide met de cysteïne-switch, een katalytisch domein met het zinkbindingmotief HExGHxxGxxH en meestal een hemopexine-achtig domein dat substratebinding regelt. MT-MMPs dragen ook een transmembranaire regio. Voorbeelden van belangrijke MMP’s zijn MMP-2 en MMP-9 (gelatinases), die onder meer collageen type IV en gelatin afbreken.

Fysiologisch spelen MMP’s een rol in weefselremodellering, embryonale ontwikkeling, angiogenese en wondgenezing. Regulatie gebeurt op transcriptioneel niveau, via activatie van pro-enzymen en door TIMPs (TIMP-1 tot TIMP-4). Substraten omvatten ECM-componenten zoals collageen en laminin, maar ook niet-ECM-moleculen zoals receptoren en groeifactoren.

Pathologisch dragen MMP’s bij aan artritis door kraakbeenafbraak, aan kanker door invasie en metastase via basement membranes, en aan fibrose en cardiovasculaire aandoeningen. Zij kunnen ook bijdragen aan neurodegeneratieve processen na beschadiging.

In onderzoek en kliniek worden MMP’s gezien als therapiedoelwitten en als biomarkers. Brede MMP-inhibitoren hebben beperkte klinische succes behaald door bijwerkingen; huidige inspanningen richten zich op selectieve inhibitie en diagnostische toepassingen.