caspaseactivatie

Caspaseactivatie verwijst naar het proces waarbij caspases, een familie van cysteïneproteasen, worden geactiveerd uit hun onwerkzame pro-forma (procaspases) en betrokken raken bij celrituele processen zoals apoptose en inflammatoire signaling. Bij activatie worden de procaspases doorgesneden in actieve subeenheden die samen een functioneel tetrameren vormen en zo substrateproteolyse veroorzaken. De Caspasecascade werkt als een signaalversterker die relatief weinig initiatieknopen omzet in een volledige uitvoeringslepel.

In de apoptotische route wordt activatie vaak geregeld door twee hoofdpadtypen: intrinsieke en extrinsieke. De intrinsieke route wordt geactiveerd door cellulaire stress (DNA-schade, oxidatieve stress, ER stress) die tot mitochondriale membraanpermeabilisatie leidt en de afgifte van cytochroom c vrijgeeft. Cytochroom c vormt samen met Apaf-1 en procaspase-9 het apoptosoom, waardoor caspase-9 wordt geactiveerd en op zijn beurt de effectorcaspases-3, -6 en -7 activeert. De extrinsieke route wordt gestart door binding van liganden aan death receptors zoals Fas of TNF-receptoren, wat leidt tot recrutering van adaptorproteïnen (FADD) en de activering van caspase-8 of caspase-10; deze initiatorcaspases activeren vervolgens de effectorcaspases. In bepaalde scenario’s kan caspase-8 ook de mitochondriale route versterken via Bid.

De regulatie van caspaseactivatie gebeurt onder meer door inhibitor of apoptosis proteïnes (IAPs) die caspases blokkeren. SMAC/DIABLO kan IAPs neutraliseren om apoptose mogelijk te maken. Naast hun rol in apoptose spelen sommige caspases ook een rol in inflammatie en immuunresponsen, bijvoorbeeld caspase-1 die proinflammatoire cytokines activeert, en in pyroptose met gasdermin-activatie.

Dysregulatie van caspaseactivatie is gekoppeld aan ziekten zoals kanker, neurodegeneratieve aandoeningen en ischemische schade. Het begrip caspaseactivatie heeft therapeutisch belang bij pogingen om apoptotische of inflammatoire processen te moduleren.