Tyrosinkinasreceptorer

Tyrosinkinasreceptorer (RTK) är en stor familj av transmembranösa receptorer som har en inneboende tyrosinkinasaktivitet eller är associerade med ett cytosoliskt tyrosinkinas. Dessa receptorer aktiveras av tillväxtfaktorer, cytokiner och vissa hormoner och reglerar grundläggande processer som celldelning, differentiering, överlevnad, metabolism och migration.

Strukturen består av en extracellulär ligandbindande domän, ett transmembrant segment och en intracellulär tyrosinkinasdomän. Ligandbindning leder ofta till dimerisering och autofosforylering av specifika tyrosinrester. Fosfotyrosiner fungerar som anknytningspunkter för adapterproteiner med SH2- eller PTB-domäner, vilket initierar flera signalvägar.

Aktivering av RTK frisätter flera signalvägar, bland annat Ras–MAPK, PI3K–Akt och PLCγ samt ibland JAK–STAT. Dessa vägar samverkar för att styra cellernas tillväxt, överlevnad och differentiering samt metabolism och cytoskeletal reorganisering.

Exempel på viktiga RTK-familjer är EGFR (ErbB1), HER2/ErbB2, VEGFR, FGFR och PDGFR, samt insulinreceptorn, MET, RET och AXL. Dessa receptorer varierar i ligander och biologiska funktioner men delar ofta principen med ligandinducerad dimerisering och fosforylering.

Kliniskt är RTK ofta drivande i sjukdomar som cancer och diabetes. Mutationer, förhöjt uttryck eller konstitutiv aktivering kan orsaka okontrollerad tillväxt och överlevnad. Behandlingar inkluderar tyrosinkinasinhibitorer (TKI) som imatinib, erlotinib och gefitinib samt sunitinib, samt monoklonala antikroppar som cetuximab och trastuzumab som blockerar ligandbindning eller påvisar receptorer för nedbrytning. Motstånd kan uppkomma genom sekundära mutationer eller aktivering av alternativa vägar.

Receptorerna regleras noggrant genom endocytos, ubiquitinering och degradering, samt återflöde till plasmamembranet och negativ feedback från kopplade signalvägar, vilket bidrar till återställandet av homeostas efter aktivering.