ubiquitinering

Ubiquitinering er en posttranslationel modificering, hvor ubiquitin, et lille, meget konserveret protein på omkring 8,5 kDa, binder covalent til et målprotein. Processen regulerer proteiner gennem ændringer i stabilitet, aktivitet eller subcellulær lokation. Ubiquitinering sker via en enzymkaskade bestående af E1-aktiverende enzymer, E2-konjugerende enzymer og E3-ligaser, som giver substratespecifikitet. Ubiquitin aktiveres af E1, overføres til E2 og endelig kobles til målet af E3-ligasen, typisk som en isopeptidbinding mellem ubiquitins C-terminus og en lysinrest på målet. Flere ubiquitinmolekyler kan danne polyubiquitin-kæder, hvilket udløser forskellige signaler.

Forskellige typer af ubiquitinering bestemmer udfaldet. Monoubiquitinering (ét ubiquitin pr. substrate) ændrer ofte aktivitet eller lokation, mens polyubiquitinering ofte fungerer som signal for nedbrydning eller andre processer afhængigt af kædetype. K48-linkede kæder er særligt forbundet med proteasomalt nedbrydning, mens K63-linkede og andre kæder er involveret i signalering, DNA-reparation, endocytose og kromatinregulering. Ubiquitinering er reversibel; deubiquitinaser fjerner ubiquitin og klipper kæderne, hvilket tillader præcis regulering.

Proteasomet 26S genkender og nedbryder ofte polyubiquitinerede proteiner. Ubiquitinering spiller også roller i ikke-degradative processer som endocytose, kromatinregulering og inflammatoriske signaler. Fejl i ubiquitineringsvejen er forbundet med forskellige sygdomme, herunder cancer, neurodegenerative lidelser og infektionssygdomme. Terapeutiske tilgange inkluderer proteasomhæmmere og E3-ligase-modulatorer.