Androgenrezeptoren

Der Androgenrezeptor (AR) ist ein nuklearer Hormonsensor der Steroidrezeptor-Familie, der die Wirkungen von Androgenen wie Testosteron und Dihydrotestosteron vermittelt. Das AR-Gen (NR3C4) befindet sich auf dem X-Chromosom. In Zellen liegt der Rezeptor typischerweise zytoplasmatisch vor und wird durch Androgene aktiviert, woraufhin er in den Zellkern wandert und die Transkription bestimmter Gene reguliert.

Aufbau und Signalweg: Der AR besitzt drei Hauptdomänen: eine N-terminale Aktivierungsdomäne, eine DNA-bindende Domäne mit zwei Zinkfingern und eine ligandbindende Domäne am C-Terminus, verbunden durch eine Hinge- bzw. Scharnierregion. Nach Ligandenbindung verändert der Rezeptor seine Konformation, bindet an Androgen-Response-Elemente (ARE) in der DNA und rekrutiert Koaktivatoren oder Korepressoren, um die Transkriptionsrate zu erhöhen oder zu senken. In vielen Geweben können zusätzlich nicht-genomische Signale auftreten, bei denen der AR über Membranwege rasche Signalprozesse auslöst.

Physiologische Rolle: AR steuert die Entwicklung und Aufrechterhaltung männlicher Merkmale. Es reguliert Prostata- und Samenleiterentwicklung, Muskelaufbau sowie Funktionen von Haut und Gehirn. In verschiedenen Geweben moduliert AR die Genexpression in Zusammenarbeit mit anderen Transkriptionsfaktoren und Chromatin-Modifikatoren.

Klinische Relevanz: Störungen der AR-Signale sind zentral bei Prostatakrebs; fortgeschrittene Krankheitsformen zeigen oft AR-Varianten, die auch ohne Ligandenbindungsdomäne funktionieren. Polymorphismen im NR3C4, insbesondere CAG-Trinukleotid-Repeats im NTD, beeinflussen die Transaktivierung des Rezeptors und können mit Erkrankungsrisiken verbunden sein. Therapien umfassen Androgendeprivation und AR-Antagonisten (z. B. Enzalutamid, Apalutamid); Resistenzmechanismen können AR-Varianten oder alternative Signalwege umfassen.