APOBECenzymactiviteit

APOBECenzymactiviteit verwijst naar het katalytische vermogen van de APOBEC-familie van cytidine deaminases om cytidine te deamineren tot uridine in enkelstrengs DNA. Deze C-to-U deaminatie kan, bij DNA-replicatie of transcriptie, leiden tot C-to-T mutaties op de geparelde strand of tot G-to-A mutaties op de complementaire strand. De activiteit vereist een zinkgebonden actief centrum en heeft een voorkeur voor ssDNA-substraten, waardoor momenten van DNA-destabilisatie of transient ssDNA-achtige structuren cruciaal zijn voor de mutageenische uitkomst.

Binnen de mensheid omvat de familie APOBEC1, APOBEC2, APOBEC3 (A3A tot A3H), APOBEC4 en Activation-induced deaminase (AID). APOBEC3-enzymen vormen een belangrijk antiviraal mechanisme door mutaties in het genoom van geïnfecteerde virussen te introduceren, wat replicatie kan remmen. AID speelt een centrale rol bij somatische hypermutatie en class-switch recombinatie in B-cellen. APOBEC1 is bekend om mRNA-editing van ApoB, wat leidt tot verschillende apoB-isoforms. De functies van APOBEC2 en APOBEC4 zijn minder duidelijk en variëren per weefsel.

APOBECenzymactiviteit heeft zowel beschermende als potentiële schadelijke effecten. Bij virussen kan mutagenese virale replicatie onderdrukken, terwijl in het gastheergenoom onbedoelde edits somatische mutaties kunnen veroorzaken die geassocieerd zijn met bepaalde kankertypen. Kenmerkende APOBEC-mutaties bestaan uit C-to-T (en soms C-to-G) substituties in TpC-context. Regulatie vindt plaats via interferonrespons, subcellulaire lokalisatie en interacties met andere eiwitten; overmatige activiteit kan bijdragen aan mutagenese in de host. In onderzoek wordt ingezet op modulatie van APOBEC-activiteit om antiviraliteit te behouden en schadelijke gastheenedit te beperken.