hypermutatie

Hypermutatie is de toestand waarin de mutatiesnelheid in een genoom hoger ligt dan gebruikelijk, waardoor genetische variatie sneller kan ontstaan. Het verschijnsel kan voorkomen bij verschillende organisatieniveaus en kan tijdelijk of blijvend zijn. Hypermutatie wordt vaak bestudeerd in medische en biologische contexten, omdat het invloed heeft op evolutie, ziekteprogressie en behandeling.

Mogelijke oorzaken en mechanismen zijn onder meer defecten in DNA-reparatie- of replicatieprocessen (waaronder mismatch repair en proofreading door DNA-polymerasen), blootstelling aan mutagenen en activiteit van mutagene enzymen. Een bekend voorbeeld bij mensen zijn de APOBEC-enzymen die cytidine in DNA kunnen deamineren, wat leidt tot kenmerkende mutatiepatronen in diverse kankertypes en in virale genomen. In het immuunsysteem speelt somatische hypermutatie een gecontroleerde rol: tijdens affiniteitsm maturatie introduceren AID-enzymen mutaties in de variabele regio’s van immunoglobuline-genen om de afstamming van antilichamen te verbeteren.

In de geneeskunde komt hypermutatie vooral terug in kanker en virale infecties. Tumoren met defecte mismatch repair of POLE/POLD1-mutaties vertonen vaak een hoog tumormutational burden, wat kan leiden tot betere respons op immuuntherapie. Bij virussen kan hypermutatie de virale populatie verzwakken, maar ook tot escape-mutaties leiden. In microbiële systemen kan het mutatorfenotype snelle aanpassing aan omgevingsdrukken bevorderen.

Detectie gebeurt meestal via sequencing en analyse van mutatieregels en mutatiesignaturen. Het begrip hypermutatie blijft evolueren naarmate meer mutatiemechanismen en klinische implicaties worden onderzocht.