Zielproteasen

Zielproteasen sind Enzyme, deren Aktivität pharmakologisch gehemmt werden soll, um krankheitsrelevante Proteolyseprozesse zu beeinflussen. Proteasen katalysieren den Abbau von Proteinen durch Spaltung von Peptidbindungen und gehören daher zu verschiedenen Klassen, wie Serin-, Cystein-, Metall-, Aspartat- und Threoninproteasen. Als Ziel in der Medizin stehen sie im Mittelpunkt vieler Therapien, da sie zentrale Rollen in Pathways der Infektionsbiologie, der Krebsbiologie, der Entzündung sowie der Blutgerinnung spielen.

In der Wirkstoffentwicklung dienen Zielproteasen als Knotenpunkte, an denen das Krankheitsgeschehen moduliert werden kann. Virale Proteasen sind oft essenziell für die Reifung neuer Viruspartikel, menschliche Proteasen regulieren Gewebeabbau, Signalkaskaden oder Koagulation, und dysfunktionale Proteasen können Erkrankungen fördern. Die Hemmung dieser Enzyme kann das Fortschreiten einer Krankheit verlangsamen oder verhindern.

Beispiele aus der Praxis umfassen HIV-1-Protease-Inhibitoren, die die Virusreifung blockieren, sowie Inhibitoren der SARS-CoV-2-Main-Protease (Mpro). In der Krebsforschung wurden Matrixmetalloproteinasen (MMPs) als Ziel untersucht, jedoch führten Probleme mit Nebenwirkungen und begrenztem klinischem Nutzen zu einer zurückhaltenden Anwendung von MMP-Hemmern. Weitere Zielproteasen werden in der Entwicklung beobachtet, darunter proteasenabhängige Signalwege und proteolytische Enzyme der Gerinnung.

Wirkprinzipien umfassen das direkte Bindem an das aktive Zentrum, oft mit hoher Spezifität, sowie gelegentlich allosterische Hemmstoffe. Strukturbasierte Arzneimittelentwicklung, Peptidomimetika und fortschrittliche Screenings werden genutzt, um Potenzial, Wirksamkeit und Sicherheit zu optimieren. Herausforderungen sind Resistenzen durch Mutationen der Zielproteasen, Off-Target-Effekte und pharmakokinetische Eigenschaften.ystem