Treibermutationen

Treibermutationen, auch Treiber-Mutationen genannt, sind genetische Veränderungen, die das Wachstum und die maligne Entwicklung von Tumoren aktiv vorantreiben. Im Gegensatz dazu stehen Passagermutationen, die zwar im Genom vorhanden sind, aber keinen nachweisbaren Beitrag zur Tumorbiologie leisten.

Treibermutationen betreffen verschiedene Mechanismen: Die Aktivierung von Onkogenen durch Punktmutationen, Amplifikationen oder Fusionen (zum Beispiel fusionsgene wie ALK oder andere), oder die Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen wie TP53 oder PTEN. Sie entstehen im Verlauf der klonalen Tumorentwicklung und können als trunk mutations in fast allen Tumorzellen oder als subklonale Mutationen auftreten. Treibermutationen führen typischerweise zu Fähigkeiten wie persistenter proliferativer Signalisierung, Vermeidung von Zellstopp und Zelltod, angackre bioloigischer Anpassungen und metabolischer Umstellungen.

Identifikation und Klassifikation erfolgen durch Hochdurchsatz-Sequenzierung von Tumor- und Normalgewebe, Vergleich mehrerer Tumoren, funktionelle Validierung und rechnerische Ansätze zur Unterscheidung von Treibern und Passagern. Dabei spielen Kriterien wie recurente Häufigkeit, bioliogische Relevanz in Kanonenwege und Tumorentstehung eine Rolle. Datenbanken und Kohortenanalysen ergänzen die Bewertung.

Klinisch sind viele Treiberziele therapeutisch erreichbar. Beispiele umfassen Mutationen in EGFR, KRAS, BRAF oder fusionsbasierte Treiber wie ALK oder NTRK. Nicht alle Treiber sind direkt druggably, und Resistenzmechanismen oder Tumorheterogenität können Therapiemessungen erschweren. Treiberprofile zeigen oft trunk- oder branch-evolution innerhalb eines Tumors.