Tumorheterogenität

Tumorheterogenität bezeichnet die Variation genetischer, epigenetischer und phänotypischer Merkmale innerhalb eines Tumors oder zwischen Tumoren desselben Typs. Sie wird unterschieden in intratumorale Heterogenität, die innerhalb eines einzelnen Tumors besteht, und intertumorale Heterogenität, die zwischen Tumoren desselben Krankheitsbildes beobachtet wird. Die Variation tritt auf verschiedenen Ebenen auf, einschließlich Genommutationen, Kopynumveränderungen, Methylierungsmustern, Transkriptionsprofilen, Proteinexpression und im Differenzierungsgrad der Zellen. Zudem können Unterschiede im Metabolismus, in der Zellproliferation und in der Interaktion mit der Tumormikroumgebung vorhanden sein. Heterogenität kann räumlich auftreten (an verschiedenen Regionen des Tumors) sowie zeitlich (verändert sich im Verlauf der Erkrankung oder nach Therapien).

Ursachen der Heterogenität sind klonale Evolution und Selektion infolge genetischer Instabilität, therapeutischer Belastung sowie Interaktionen mit der Tumormikroumgebung (Hypoxie, Entzündungen, Immunzellen, Stroma). Unterschiedliche Zelllinien, einschließlich Krebsstammzellen, können sich unterschiedlich weiterentwickeln, wodurch Subklone mit abweichenden Mutationen, Transkriptionsprofilen, Stoffwechselmustern und Therapieresistenzen entstehen.

Auswirkungen auf Diagnostik und Behandlung: Die Heterogenität erschwert die Beurteilung von Tumorlagen, da Proben nur Teilaspekte widerspiegeln. Subklone mit Resistenzen können Therapien umgehen und zu partiellen oder späteren Rückfällen führen. Heterogenität beeinflusst Prognose und die Wirksamkeit von zielgerichteten Therapien sowie Immuntherapien, weshalb kombinierte oder adaptive Behandlungsstrategien immer stärker in den Fokus rücken.

Bewertung und Forschung: Zur Erfassung werden mehrregionale Sequenzierungen, Einzelzell-Sequenzierung, longitudinales Monitoring und zirkulierende Tumor-DNA eingesetzt. Bildgebende Verfahren und funktionelle Tests ergänzen molekulare Daten. Praktisch bleibt die klinische Umsetzung herausfordernd, da Proben oft nur Teilaspekte des Tumors erfassen und sich die Heterogenität dynamisch verändern kann.

Beispiele: In Glioblastom, Brustkrebs und kolorektalem Karzinom zeigen sich ausgeprägte intratumorale Subklonenkonstrukte, die Therapiewidrigkeiten erklären. Das Konzept der Tumorheterogenität unterstützt Ansätze wie Kombinationen, adaptive Therapien und personalisierte Medizin, die versuchen, mehrere Klone gleichzeitig zu adressieren.