Translesionssynthese

Translesionssynthese (TLS) ist ein Mechanismus der DNA-Schaden-Toleranz, der es der Replikationsmaschinerie erlaubt, an Läsionen in der Vorlage weiterzuleiten, statt die Replikation zu stoppen. Dabei gelangen spezialisierte Translesionspolymerasen zum Einsatz, die das Lesion überbrücken können, oft jedoch mit erhöhter Fehlerrate. TLS dient der Fortführung der DNA-Replikation in Gegenwart von Schäden, die durch Normalpolymerasen blockiert würden.

Zu den TLS-Polymerasen gehören Pol eta (Pol η), Pol iota (Pol ι), Pol kappa (Pol κ), Rev1 und Pol zeta (eine Kombination aus Rev3/Rev7). Der Ablauf umfasst in der Regel eine Insertion an der Läsion durch eine TLS-Polymerase, gefolgt von einer Verlängerung durch Pol zeta. Die Rekrutierung erfolgt häufig über die Monoubiquitinierung von PCNA am Replikationsfork, vermittelt durch Rad6/Rad18; TLS-Polymerasen binden über spezielle Domänen (UBZ/UBR) an ubiquitiniertes PCNA, was den Polymerasenwechsel steuert.

Die TLS-Polymerasen weisen ein breites Spektrum an Substratspezifität auf, sind aber meist fehleranfälliger als hoch-fidelity Polymerasen. Pol η kann Thymindimere, die durch UV-Licht entstehen, relativ fehlerfrei replizieren, während Pol κ und Pol ι häufiger Fehler machen. Rev1 fungiert als Insertions-spezifischer Bestandteil, oft mit Präferenz für C, während Pol ζ typischerweise die Verlängerung nach der Insertion übernimmt. TLS ermöglicht die Fortsetzung der Replikation, kann aber Mutationen verursachen und zur Genom-Instabilität beitragen, besonders bei Fehlregulation oder wiederholten Schäden.

Klinisch relevant ist die TLS-Funktion: Defekte TLS, wie Pol η-Mangel, führen zu einer erhöhten UV-Empfindlichkeit (Xeroderma pigmentosum Typ-V). Umgekehrt kann eine erhöhte TLS-Aktivität Tumorentstehung und Resistenz gegen DNA-schädigende Therapien begünstigen. TLS wird daher als Forschungsziel für Therapiestrategien gegen Krebs diskutiert, etwa durch Modulation der Polymerasen-Rekrutierung.