GenomInstabilität

Genominstabilität bezeichnet einen Zustand erhöhter Anfälligkeit des Genoms für Veränderungen gegenüber dem normalen Hintergrund. Sie umfasst Mutationen, chromosomale Umordnungen, Deletionen, Amplifikationen sowie Veränderungen in der Kopienzahl einzelner Abschnitte und führt zu erhöhter genetischer Diversität innerhalb eines Zellklons. In der Krebsbiologie gilt Genominstabilität als einer der Treiber tumorischer Heterogenität und Progression.

Ursachen und Mechanismen: Genominstabilität entsteht durch Defekte in der DNA-Reparatur und in der DNA-Schadensantwort (DDR). Beispiele sind Fehler der Mismatch-Reparatur (MMR, etwa MLH1, MSH2), defekte homologe Rekombination (HR, BRCA1/2, RAD51) und fehlerhafte Nicht-Homologe End-Joining (NHEJ). Replikationsstress, gestörte Zellzyklus-Kontrollen (ATM/ATR, p53), Telomerdysfunktion und oxidativer Stress tragen ebenfalls bei. Umweltfaktoren wie Strahlung oder chemische Substanzen können das Risiko erhöhen.

Typen: Chromosomale Instabilität (CIN) bezeichnet häufige große chromosomale Veränderungen, Aneuploidie und strukturelle Umstellungen. Microsatelliteninstabilität (MSI) resultiert aus MMR-Defekten und führt zu variablen Längenänderungen in kurzen repetitiven Sequenzen. Beide Muster können unabhängig oder gemeinsam auftreten und unterschiedliche diagnostische sowie therapeutische Implikationen haben.

Bedeutung: Genominstabilität fördert Tumorentstehung, Progression und Therapieresistenz. In der Onkologie beeinflusst der MSI-Status die Ansprechbarkeit auf Immuntherapien, während BRCA-/HR-Defekte die Anfälligkeit für PARP-Inhibitoren erhöhen. Die Erkennung erfolgt über Sequenzierung, MSI-Tests, Kopienzahlanalysen und Karyotypisierung. Forschung konzentriert sich darauf, die zugrunde liegenden Ursachen zu verstehen und DDR-Systeme gezielt zu unterstützen oder wiederherzustellen.