Makroautophagie

Makroautophagie ist ein konservierter zellulärer Katabolismus, bei dem zytoplasmatische Bestandteile einschließlich beschädigter Proteine, Organellen oder Proteinaggregate in doppelmembranartige Vesikel eingeschlossen werden, die Autophagosomen. Diese verschmelzen mit Lysosomen, wodurch der intrazelluläre Inhalt abgebaut wird und die Bausteine wiederverwertet werden. Die Prozedur dient der Zellhomöostase, der Qualitätssicherung und dem Überleben unter Nährstoffmangel. Es gibt auch selektive Formen, wie Mitophagie oder Aggrephagie, bei denen spezifische Substrate gezielt abgebaut werden.

Der Ablauf beginnt mit der Aktivierung des ULK1-Kinasekomplexes, typischerweise wenn mTORC1 gehemmt ist. Es folgt die Initiation durch den Class-III-PI3K-Komplex (Beclin-1-Komplex), der die Bildung einer Phagophore ermöglicht. Die Membranelaboration erfolgt durch das Atg12-Atg5-Atg16L1-System und die Integration des Proteins LC3 (LC3-II) in die Membran, das die Ausdehnung des Phagophors steuert. Am Ende bildet sich ein Autophagosom, das mit einem Lysosom fusioniert. Der Inhalt wird lysosomal abgebaut, und Aminosäuren, Fettsäuren und Nukleotide dienen der Rezyklierung.

Die Aktivität der Makroautophagie wird u. a. durch mTOR als zentralen Negativregulator und durch AMPK als Aktivator reguliert. Die Messung erfolgt über den Autophagiefluss (Flux) und Marker wie LC3-II und p62/SQSTM1. Pharmakologische Hemmstoffe wie Chloroquin oder Bafilomycin A1 blockieren die lysosomale Verdauung, um den Flux zu bestimmen. Makroautophagie kann unter Nährstoffmangel nicht selektiv sein, tritt aber auch selektiv auf, z. B. als Mitophagie, Pexophagie oder Aggrephagie.

In der Biologie spielt Makroautophagie eine wichtige Rolle in Entwicklung, Immunantworten, Infektionsabwehr und Stressregulation. Fehlregulation wird mit Neurodegeneration, Krebs, Infektionskrankheiten und Alterung in Verbindung gebracht. Aufgrund ihrer breit gefächerten Funktionen ist Makroautophagie Gegenstand intensiver Forschung und Target künftiger Therapien, etwa zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen oder tumorrelevanter Prozesse.