Fosfodiesterasen

Fosfodiesterasen (PDEs) sind Enzyme, die die Phosphodiesterbindung in zyklischen Nukleotiden wie cAMP und cGMP hydrolysieren. Durch den Abbau dieser second messenger regulieren sie die Dauer und Intensität zellulärer Signale und beeinflussen Vorgänge wie Herzkontraktilität, glatte Muskulatur, neuronale Erregbarkeit und Immunreaktionen. Beim Menschen existieren elf PDE-Familien (PDE1 bis PDE11), wobei jede Familie mehrere Isoformen und verschiedene Gewebeverteilungen aufweist. Die Enzyme unterscheiden sich in Substratspezifität, Regulation und Gewebeexpression: PDE1 ist calciums-/Calmodulin-abhängig; PDE2 wird durch cGMP stimuliert; PDE3 wird durch cGMP gehemmt und reguliert gleichzeitig cAMP- und cGMP-Signale; PDE5 ist primär cGMP-spezifisch; PDE4, PDE7 und PDE8 bevorzugen cAMP; PDE9, PDE10 und PDE11 zeigen weitere Substratprofile.

Die katalytische Domäne und regulatorische Segmente ermöglichen unterschiedliche Lokalisierung und Regulation, einschließlich membranärer Anker, Proteininteraktionen und posttranslationaler Modifikationen. Der Abbau erfolgt durch eine Metallionen-katalysierte Reaktion, bei der Wasser das zyklische Nukleotid hydrolysiert und 5'-AMP oder 5'-GMP freigesetzt wird.

Clinisch bedeutsam sind PDE-Hemmstoffe: PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil und Tadalafil werden zur Behandlung erektiler Dysfunktion und pulmonaler Hypertonie eingesetzt; PDE3-Inhibitoren wie Cilostazol werden bei intermittierendem Claudication genutzt; PDE4-Inhibitoren wie Roflumilast kommen bei COPD zum Einsatz. PDE-Hemmstoffe ermöglichen gezielte Verstärkung bestimmter Signale, weisen aber aufgrund der weiten Gewebeverteilung oft Nebenwirkungen auf.