rezeptorTyrosinKinasen

Rezeptortyrosinkinasen sind eine Klasse transmembraner Proteine, die als zentrale Vermittler der Zellsignalgebung fungieren. Sie besitzen eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne, einen einzelnen transmembranen Abschnitt und eine intrazelluläre Tyrosinkinase-Domäne. Nach Bindung ihres Liganden bilden die Rezeptoren Dimeren, wodurch eine Autophosphorylierung der Tyrosinreste in der intrazellulären Domäne erfolgt.

Die Phosphotyrosinreste dienen als Andockstellen für Proteine mit SH2- oder PTB-Domänen. Dadurch werden Signalkaskaden wie Ras-MAPK, PI3K-AKT und PLCγ aktiviert, was Zellproliferation, Differenzierung, Überleben und Migration beeinflusst. Die Aktivität der RTKs wird durch Endozytose, Dephosphorylierung durch Phosphatasen und ubiquitinierungsabhängige Degradationswege kontrolliert, wodurch Signale zeitlich begrenzt werden.

Zu den wichtigsten Familienmitgliedern gehören das EGFR/ErbB-System (EGFR/ErbB1, HER2/ErbB2, ErbB3, ErbB4), VEGFR, FGFR, PDGFR sowie RET, MET, ROS1 und ALK. RTKs spielen eine zentrale Rolle in der Embryonalentwicklung, der Gewebehomöostase und der Wundheilung. Dysregulationen, etwa durch Mutationen, Amplifikation oder abnormal erhöhte Ligandenaktivität, kommen häufig bei Krebs vor und können das Tumorwachstum, die Angiogenese und die Metastasierung fördern.

Therapeutisch werden RTKs gezielt angegangen: Kleinstmolekül-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) und monoklonale Antikörper richten sich gegen den Rezeptor oder dessen Aktivierung. Beispiele sind Gefitinib, Erlotinib, Trastuzumab und Crizotinib. Resistance-Mechanismen durch neue Mutationen oder alternative Signalwege bleiben eine Herausforderung. RTKs bleiben daher ein zentraler Fokus der Krebsforschung und der entwickelten Therapien.