alfasinucleína

La alfasinucleína (α-sinucleína) es una proteína presináptica pequeña de unos 140 aminoácidos, codificada por SNCA en humanos. Es abundante en el cerebro y se asocia a membranas y vesículas sinápticas. Su función normal parece implicar la regulación de la liberación de neurotransmisores y el tráfico vesicular, aunque aún se investigan los detalles.

La proteína es intrínsecamente desordenada y presenta tres regiones: un extremo N-terminal que forma α-helices al unirse a membranas, una región central NAC responsable de la agregación y un extremo C-terminal cargado negativamente. Su estado oligomérico fisiológico es objeto de debate; algunos datos sugieren tetrameros, otros monómeros.

Patología: cuando se pliega mal, puede formar oligómeros y fibrillas que se acumulan en cuerpos de Lewy y neuritas. Esto caracteriza la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy. Duplicaciones o triplicaciones de SNCA elevan la cantidad de proteína y causan PD familiar; la fosforilación en Ser129 se asocia con especies patológicas.

Función en la enfermedad: se propone que participe en el tráfico vesicular y en la regulación de complejos SNARE; su agregación podría interrumpir la función sináptica y la viabilidad neuronal. La propagación de alfasinucleína mal plegada entre neuronas ha sido estudiada como posible factor de progresión.

Genética y biomarcadores: mutaciones patogénicas incluyen A30P, E46K, H50Q, G51D y A53T. En investigación se buscan biomarcadores de alfa-sinucleína en LCR o sangre y se desarrollan terapias inmunológicas.

Tratamientos: las estrategias incluyen reducir la expresión de alfasinucleína, inhibir su agregación, favorecer su eliminación mediante autofagia o lisosomas, y vacunas o anticuerpos en ensayos clínicos.