Replikationsorigins

Replikationsorigins bezeichnet die genomischen Loci, an denen die DNA-Replikation beginnt. Von jedem Ursprungsort aus gehen zwei Replikationsgabeln bidirektional auseinander. Die Positionen und die Aktivierung variieren je nach Organismus und werden durch Sequenzmerkmale, Chromatinstruktur und den Zellzyklus bestimmt.

Prokaryoten: In Bakterien wie Escherichia coli liegt der Ursprung oriC; er ist reich an DnaA-Bindungsstellen und AT-reich, was das Entwirren erleichtert. DnaA bindet, bildet Oligomere und öffnet die DNA, wodurch die Replikation initiiert und die beiden Gabeln gebildet werden. Ein einzelner OriC reicht typischerweise für eine Replikationsrunde pro Zellzyklus aus.

Archaeen: Chromosomen besitzen oft mehrere Ursprünge; initiatorische Proteine ähneln Orc1/Cdc6, und die MCM-Helikase wird zum Start geladen, gefolgt von der eigentlichen Initiation in S-Phase.

Eukaryoten: Die Replikationsinitiation erfolgt durch Origin Licensing: In der G1-Phase bindet das Origin Recognition Complex (ORC) zusammen mit Cdc6 und Cdt1 an Ursprünge und lädt die MCM2-7-Helikase, wodurch ein pre-RC entsteht. In der S-Phase werden CDK- und DDK-Kinasen benötigt, damit die Helikase aktiviert wird und die Replikation starten kann.

Die Aktivierung von Ursprungsstellen und deren zeitlicher Verlauf (Origin Firing und Replikationszeit) wird durch Chromatinzustand, Transkriptionsaktivität und epigenetische Markierungen moduliert. Ursprünge unterscheiden sich in ihrer Effizienz; Yeast nutzt ARS-Sequenzen, während bei höheren Eukaryoten Origins oft breit verteilt und an offenen Chromatinregionen positioniert sind, mit variabler ORC-Bindung.

Fehlregulationen von Replikationsursprüngen können Genominstabilität begünstigen und sind mit Erkrankungen wie Krebs assoziiert.