Haploinsuffizienz

Haploinsuffizienz ist ein genetisches Phänomen, bei dem ein einzelnes funktionierendes Allel eines Gens nicht ausreicht, um ein normales Merkmal oder eine normale Funktion sicherzustellen. Dadurch führt der Verlust eines Allels zu einem abweichenden Phänotyp, obwohl die andere Kopie des Gens intakt bleibt. Es handelt sich um eine Form des dominanten Erbgangs. Im Gegensatz zur Haplosuffizienz, bei der eine Kopie ausreichend ist, und zum dominanten negativen Effekt, bei dem das mutierte Protein das normale stört.

Der Mechanismus beruht auf der Dosissensitivität bestimmter Gene. Manche Gene müssen in ausreichender Menge exprimiert werden, damit Zellen und Gewebe normal funktionieren. Ist die Expression der verbleibenden Kopie unzureichend, kommt es zu einem abnormalen Phänotyp.

Beispiele hierfür sind PAX6-Haploinsuffizienz, die typischerweise zur Aniridie führt; TBX1-Haploinsuffizienz, die zu Merkmalen des 22q11.2-Mikrodeletionssyndroms beitragen kann; MECP2-Haploinsuffizienz, die das Rett-Syndrom bei Mädchen verursacht; SHOX-Haploinsuffizienz, die Wachstumsstörungen wie Leri-Weill-Dyschondrosteose auslösen kann.

In der klinischen Genetik wird Haploinsuffizienz als Erklärungsmodell für Erkrankungen herangezogen, bei denen eine Mutation in einem Allel zu einem Krankheitsphänotyp führt. Die Diagnostik umfasst Kopienzahlanalysen (z. B. array-CGH, MLPA) ergänzt durch Sequenzierung, um Deletionen oder Veränderungen der zweiten Kopie aufzudecken. In der Onkologie kann Haploinsuffizienz eine Rolle spielen, wenn der verbleibende Funktionsanteil eines Tumorsuppressorgens nicht ausreicht, die Zellproliferation zu kontrollieren.