Glukokortikoidresistenz

Glukokortikoidresistenz bezeichnet die Unempfänglichkeit von Geweben oder Zellen gegenüber Glukokortikoiden, wodurch die typischen antientzündlichen Wirkungen des Hormons reduziert oder aufgehoben sind. Sie kann angeboren oder erworben sein und spielt eine wichtige Rolle bei therapieresistenten Entzündungserkrankungen sowie in bestimmten Malignomen, in denen Glukokortikoide therapeutisch eingesetzt werden.

Mechanismen und Ursachen umfassen Veränderungen im Glukokortikoidrezeptor NR3C1, darunter veränderte Expression der Isoformen GRα und GRβ, Mutationen oder gestörte Rezeptortranslokation. Zusätzlich können epigenetische Modifikationen, entzündliche Zytokine (z. B. IL-4, IL-13) und oxidativer Stress die Rezeptorfunktionen beeinträchtigen. Faktoren wie erhöhte Aktivität von Transportern (P-Glykoprotein) oder veränderte lokale Aktivierung von Aktivator/Inhibitoren durch 11β-HSD1/2 sowie eine reduzierte Histon-Deacetylase-2-Aktivität in chronisch entzündeten Geweben können die Reaktion weiter abschwächen.

Klinisch tritt Glukokortikoidresistenz besonders bei Asthma und COPD, aber auch in anderen entzündlichen Erkrankungen sowie in einigen hämatologischen Malignomen auf, wo Steroide oft zentral in der Behandlung stehen. Die Folge ist eine ungenügende Kontrolle der Entzündung trotz Standardtherapie.

Diagnose erfolgt anhand der klinischen Reaktion auf ausreichend hohe Glukokortikoiddosen; ergänzend können Analysen von GR-Genexpressionen, GRβ-Anteil oder NR3C1-Veränderungen durchgeführt werden, ebenso funktionelle Ex-vivo-Tests der Rezeptorantwort.

Therapie erfordert oft einen Paradigmenwechsel: Optimierung nicht-steroider Therapien (Biologika wie Anti-IL-5/IL-4Rα, IgE-Blockade), Modifikation der lokalen Behandlung, Berücksichtigung von Adhärenz und Medikamentenwechselwirkungen sowie gegebenenfalls Wechsel auf andere Therapien in der Onkologie.