Fehlfaltung

Fehlfaltung bezeichnet die falsche dreidimensionale Struktur eines Proteins gegenüber seiner nativen, funktionalen Konformation. Fehlgefaltete Proteine verlieren oft ihre normale Funktion und können schädliche Eigenschaften erlangen. Häufig entstehen durch Fehlfaltungen auch proteinogene Aggregate, die aus oligomeren Einheiten oder fibrillären Strukturen bestehen und sich in Zellen ablagern können.

Ursachen und Entstehung tragen zu Fehlfaltungen bei: genetische Mutationen, Umweltfaktoren wie erhöhte Temperatur, pH-Änderungen oder oxidative Belastung, sowie Fehlregulationen in der Proteinfaltung und Posttranslationalen Modifikationen. Fehlfaltungen können reversible Zwischenformen erzeugen oder zu stabilen Aggregaten führen. Manche Fehlfaltungen sind infektiös oder seeding-aktiv, wie bei Prionkrankheiten, wo misfolded Proteine andere Proteine zum Fehlernützen anregen.

Folgen umfassen Funktionsverlust des ursprünglichen Proteins und die Bildung von schädlichen Aggregaten, die Zellen schädigen oder den Zellsinn stören. Besonders relevant sind neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, sowie Prionenerkrankungen. Nicht alle Fehlfaltungen führen zu Krankheiten; Zellen verfügen über Qualitätssicherungssysteme, die helfen, fehlgefaltete Proteine zu erkennen, zu reparieren oder abzubauen.

Zelluläre Qualitätssicherung umfasst Chaperone, das Ubiquitin-Proteasom-System und Autophagie. Mit dem Alter können diese Netzwerke an Kapazität verlieren, was das Risiko von Fehlfaltungen und Aggregation erhöht. Diagnostisch und forschend werden u.a. Färbemethoden, Spektroskopie und bildgebende Techniken eingesetzt. Therapeutische Ansätze zielen darauf ab, native Konformation zu stabilisieren, Fehlfaltungen zu verhindern, Aggregation zu hemmen oder abgebaut zu werden.