DNAMethyltransferasen

DNAmethyltransferasen (DNMTs) sind Enzyme, die Methylgruppen von S-adenosylmethionin auf Cytosinbasen der DNA übertragen. In Eukaryoten erfolgt die DNA-Methylierung überwiegend an CpG-Dinukleotiden und spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation der Genexpression, der Genomstabilität, dem Imprinting und der X-Chromosomen-Inaktivierung. In Bakterien existieren dagegen weitere DNA-Methyltransferasen, die unterschiedliche Basen und Sequenzen methylieren und so Restriktions-/Modifikationssysteme schützen.

Zu den wichtigsten DNMTs in Säugerzellen gehören DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, und DNMT3L. DNMT1 vermittelt die aufrechterhaltende Methylierung während der DNA-Replikation, DNMT3A und DNMT3B sind für de novo-Methylierung zuständig. DNMT3L wirkt als regulatorisches Protein, besitzt jedoch kein eigenständiges katalytisches Aktivitätszentrum. DNMT2 wird oft als tRNA-Methyltransferase beschrieben; seine Rolle bei DNA-Methylierung ist gering oder umstritten.

Der Methyltransfer erfolgt durch Übertragung einer Methylgruppe von AdoMet auf die 5-Position der Cytosinbase, wodurch 5-Methylcytosin entsteht. In Säugetieren gilt der Fokus vor allem dem CpG-Kontext; in Pflanzen und einigen anderen Organismen treten auch Nicht-CpG-Methylierungen in Kontexten wie CHG oder CHH auf. Die Regulation der DNMT-Aktivität erfolgt durch Interaktionen mit Chromatin, Histonmodifikationen und andere Faktoren wie UHRF1, das DNMT1 bei der Replikationskopie unterstützt.

Bedeutung in Gesundheit und Forschung: Fehlregulationen der DNA-Methylierung sind mit veränderten Genexpressionen, genomischer Instabilität und Krankheiten wie Krebs oder Entwicklungsstörungen verbunden. DNMT-Inhibitoren wie 5-Azacytidin und Decitabin werden in der Krebstherapie eingesetzt, um die Methylierung zu reduzieren und die Tumorsuppressorgene reaktivieren zu können.