DNMTAktivität

DNMTAktivität, häufig als DNMT-Aktivität bezeichnet, beschreibt die enzymatische Aktivität der DNA-Methyltransferasen (DNMTs). Diese Enzyme übertragen eine Methylgruppe vom Coenzym S-adenosylmethionin (SAM) auf Cytosinbasen in DNA, wodurch 5-Methylcytosin entsteht. In Wirbeltieren umfasst die DNMT-Familie DNMT1 (Maintenance- oder Erhaltungshemmt), DNMT3A und DNMT3B (de novo-Methylierung). DNMT3L wirkt als regulatorisches Protein, besitzt selbst jedoch keine katalytische Aktivität. DNMT2/TRDMT1 wird häufig als tRNA-Methyltransferase klassifiziert und hat begrenzte DNA-Aktivität.

Die DNMT-Aktivität wird durch unterschiedliche Mechanismen reguliert. DNMT1 wird bevorzugt an hemi-methylierter DNA nach der Replikation rekrutiert, unter anderem über Interaktionen mit UHRF1, und sorgt so für das Erhalten des bestehenden Methylierungsmusters. DNMT3A und DNMT3B vermitteln de novo-Methylierung, oft in Zusammenhang mit Histonmarken wie H3K36me3, die Zielregionen kennzeichnen. Durch diese Koordination beeinflusst DNMT-Aktivität die Genexpression, die genomische Stabilität, das Parent-Of-Origin-Imprinting und die X-Chromosom-Inaktivierung.

Klinische Relevanz: Abweichungen in der DNMT-Aktivität spielen eine zentrale Rolle bei Entwicklung, Alterung und Krebs. Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen oder globale Hypomethylierung können Genregulation verändern. DNMT-Inhibitoren wie Azacytidin und Decitabin werden in bestimmten myelodysplastischen Syndromen und anderen malignen Erkrankungen eingesetzt.

Messung: DNMT-Aktivität lässt sich in vitro durch Enzymassays bestimmen, bei denen SAM als Methylspender und eine DNA-Vorlage verwendet wird; das Methyltransfer-Resultat wird radioaktiv oder nicht-radioaktiv nachgewiesen. In Zellen kann DNMT-Aktivität indirekt über DNMT-Expression, globalen 5-Methylcytosin-Gehalten oder durch Sequenzierungsmethoden zur Bestimmung von Methylierungsmustern (z. B. Bisulfit-Sequenzierung) analysiert werden.