DNMTInhibitoren

DNMT-Inhibitoren sind eine Klasse von epigenetischen Medikamenten, die die Aktivität der DNA-Methyltransferasen (DNMTs) hemmen. Durch eine Verringerung der DNA-M methylierung können Gene, die durch Methylierung stillgelegt sind, wieder aktiviert werden. Clinisch werden DNMT-Inhibitoren vor allem bei myelodysplastischen Syndromen (MDS) sowie bestimmten Formen der akuten myeloischen Leukämie (AML) eingesetzt; auch in anderen myeloiden Erkrankungen werden sie erforscht.

Die gängigen klinisch eingesetzten DNMT-Inhibitoren gehören zu den Nucleosidanaloga. Azacitidin (5-Azacytidin) und Decitabin (5-Aza-2′-deoxycytidin) werden in die DNA eingebaut (Azacitidin kann auch in RNA eingebaut werden). Dadurch binden DNMTs an den DNA-Standorten und werden deaktiviert oder abgebaut, was zu einer langfristigen Hypomethylierung des Genoms führt. Guadecitabin ist ein Dinukleotid-Prodrug von Decitabin mit längerer Halbwertszeit. Die Wirkung beruht somit teils auf der Hemmung der DNMT-Aktivität und teils auf der Veränderung der Methylierungsmuster der Zellen.

Administration und Behandlung erfolgen typischerweise in Zyklen über mehrere Tage in einem 4-wöchigen Zeitraum. Azacitidin wird üblicherweise subkutan oder intravenös verabreicht; Decitabin und Guadecitabin werden in der Regel intravenös gegeben. Die Behandlung wird oft fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen besteht und die Nebenwirkungen tolerierbar bleiben.

Einsatz, Wirksamkeit und Sicherheit variieren nach Erkrankung und Patient. Häufige Nebenwirkungen sind Myelosuppression mit erhöhtem Infektionsrisiko, Fatigue, Übelkeit und GK-bedingte Nebenwirkungen. Kombinationstherapien, etwa mit Venetoclax, werden erforscht und in bestimmten Kontexten eingesetzt, um die Ansprechrate zu erhöhen.