reseptorityrosiinikinaaseille

Reseptorityrosiinikinaasit (RTK) ovat solukalvon reseptoreita, joilla on sisäinen tyrosiinikinaasin aktiivisuus. Ne aktivoituvat, kun ligandit kuten kasvutekijät tai immuunijärjestelmän signaloijat sitoutuvat reseptoriin. Ligandin sitoutuminen saa aikaan reseptorin dimerisaation ja autophosphorylaation, jolloin reseptorin tyrosiinit fosforyloituvat ja muodostuvat docking-pisteet SH2- ja PTB-domainille proteiineille. Näin signaalit siirtyvät sisälle soluun.

RTK:t koostuvat ulko- tai extracellulaarisesta ligandinsidontafunktiosta, yhdestä transmembraanisesta heliksistä ja yksittäisestä sisäisestä tyrosiinikinaasin domaiinista, joka katalysoi fosforylaatiota. Aktivaatio vaatii usein dimerisaatiota ja trans-autophosphorylaatiota, mikä luo fosforyloituja tyrosiinitargetteja adaptor- ja effektoriproteiineille. Nämä proteiinit määrittelevät, millaiset signaalireitit voivat aktivoitua.

Keskeisimmät RTK-signaalireitit ovat Ras-MAPK, PI3K-AKT, PLCγ ja JAK-STAT. Adaptor-proteiineja kuten Grb2, Shc ja p85 sekä STAT-tekijät välittävät signaaleja eteenpäin solun erineisiin vastauksiin kuten proliferaatio, erilaistuminen, solun liike ja eloonjääminen. Signaalin kestoa ja voimakkuutta säätelevät negatiiviset säätelyt, kuten fosfataasit, endosytoosi ja reseptorin ubiquitinaatio.

RTK:t ovat keskeisiä kehityksessä, kudosten homeostaisessa ylläpidossa ja aineenvaihdunnan säätelyssä. Dysregulaatio RTK-reiteissä liittyy moniin sairauksiin, erityisesti syöpään sekä tulehduksellisiin ja neurodegeneratiivisiin tiloihin. Lääketieteessä RTK-viestinnän kohdentaminen on pitkälle kehittynyt: sekä monoklonaaliset vasta-aineet (esim. cetuximab EGFR:lle, trastuzumab HER2:lle) että pienimolekyyliset tyrosiinikinaasin estäjät (esim. gefitinib, erlotinib, imatinibi, crizotinib) ovat käytössä.

Esimerkkejä RTK: EGFR (ERBB1), HER2/ERBB2, VEGFR, FGFR, PDGFR, MET, RET ja ROS1.