fragmentbasierten

Fragmentbasierte Ansätze (fragmentbasierte Wirkstoffentwicklung) beschreiben Strategien, die mit kleinen Molekülfragmenten beginnen und diese schrittweise zu potenten Bindern weiterentwickeln. Die Fragmente besitzen typischerweise eine geringe Molmasse (ungefähr 150–300 Da) und eine hohe chemische Diversität, sodass sich der chemische Raum effizient erkunden lässt. Ziel ist es, aus wenigen Bausteinen stabile, hochwertige Leitstrukturen abzuleiten, die sich durch gezielte Modifikationen zu klinisch relevanten Wirkstoffen optimieren lassen.

Historisch entstanden fragmentbasierte Methoden in den 1990er Jahren und wurden durch Konzepte wie SAR by NMR populär. Zentral ist die Nutzung biophysikalischer Nachweismethoden, um Fragment-Hits zu identifizieren und zu validieren. Zu den häufig eingesetzten Techniken zählen Kernspinresonanzspektroskopie (NMR), Röntgenkristallographie, Oberflächenplasmonresonanz (SPR) und Differential Scanning Fluorimetry (DSF). Fragmentbibliotheken sind klein, divers und darauf ausgelegt, Hits zu liefern, die eine gute Liganden-Effizienz aufweisen.

Der Optimierungsprozess umfasst Wachstum, Verknüpfung oder Zusammenführung von Fragmenten, basierend auf Strukturanalysen und SAR-Daten. Das Ziel ist es, die Bindungsaffinität schrittweise zu erhöhen, ohne die Effizienz zu verlieren. Typische Leistungskennzahlen sind Potenz, Bindungskonstante und Liganden-Effizienz (LE). Vorteile der fragmentbasierten Ansätze sind die Fähigkeit, neue chemische Räume zu erschließen und oft eine schnellere Generierung von Startliganden zu ermöglichen. Herausforderungen liegen in der anfänglichen Schwachbindung von Fragmenten und dem gelegentlich komplexen Optimierungsweg zu marktreifen Wirkstoffen. Fragmentbasierte Methoden haben sich insbesondere im Bereich der Arzneimittelforschung bei Targets wie Proteinen und Enzymen etabliert.