fragmentbaserad

Fragmentbaserad är en metod inom medicinsk kemi och läkemedelsutveckling där små molekyler av låg molekylvikt, så kallade fragment, används som utgångspunkt för att bygga potentare och mer selektiva läkemedelsmolekyler. Fragments brukar väga under cirka 300 dalton och uppvisa hög ligandenseffekt, det vill säga de bidrar med mycket bindningsenergi relativt sin storlek. Konceptet fragmentbaserad läkemedelsdesign (FBDD) introducerades i slutet av 1990-talet och har sedan dess blivit en etablerad del av forskning och industri.

Processen innefattar att man skapar eller köper ett fragmentbibliotek som täcker mångsidig kemisk rymd men består av små, syntetiskt hanterbara strukturer. Biblioteket screenas mot ett mål med biokemiska eller biophysikaliska metoder såsom X-ray klyvning/kristallografi, NMR-screens, surface plasmon resonance eller termisk shift. Hits verifieras för att utesluta artefakter, och strukturell information om hur fragmenten binder används för att optimera bindningen genom att växa, sammanfoga eller hoppa mellan fragment, samtidigt som man strävar efter god utbildning av läkemedelsegenskaper.

Fördelar och utmaningar: Fragmentbaserade metoder gör det möjligt att nå nya kemiska typer och utforska rumslig kemi mer effektivt än traditionell höggenomslagscreening. De ger ofta molekyler med hög ligandenseffekt och potential för bättre selektivitet. Utmaningar inkluderar behovet av känsliga metoder för att upptäcka svaga fragmentbindningar, ett återkommande cycle av syntes och optimering samt risk för utvecklingsproblem om biologiska och farmacokinetiska egenskaper inte övervakas noggrant.

Användningsområden: Främst inom läkemedelsforskning för att hitta startmolekyler till inhiberare av enzymer, protein–protein-interaktioner och kinaser. Metoden används också inom materialvetenskap och kemisk biologi för att utforma ligander och probor.