antimetabolit

Antimetabolite sind chemische Verbindungen, die strukturell oder funktionell den natürlichen Metaboliten ähneln und deren Stoffwechselwege stören. In der Medizin werden sie vor allem als Tumortherapeutika und in der Immunsuppression eingesetzt. Durch Konkurrenz mit natürlichen Substraten oder durch Fehlinsertion in Nukleinsäuren behindern sie die Nukleotidbiosynthese und die DNA-Replikation, was überwiegend Zellen im S-Phasenzyklus betrifft.

Zu den häufigsten Mechanismen gehören die Hemmung der Folat- oder Nukleotidbiosynthese (z.B. Methotrexat und Pemetrexed, die Dihydrofolatreduktase bzw. Thymidylatsynthase blockieren), sowie der Einsatz von Nukleosid- oder Nukleotidanalogien wie Cytarabin, 5-Fluorouracil, Capecitabin, Gemcitabin, Mercaptopurin, Azathioprin und Thioguanin. Hydroxyurea hemmt die Ribonukleotidreduktase und reduziert so die Deoxynukleotidvorräte. Viele dieser Substanzen wirken S-Phasen-spezifisch und werden in Kombinationstherapien eingesetzt.

Klinisch werden Antimetaboliten zur Behandlung verschiedener maligner Erkrankungen eingesetzt, insbesondere hämatologische Tumoren sowie einige solide Tumoren. Sie finden auch Anwendung in der Immuntherapie bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder entzündlichen Darmerkrankungen.

Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören Knochenmarkssuppression, mukosale Schleimhauttoxizität, gastrointestinaler Schub, Leber- oder Nierenschäden sowie spezifische, je nach Substanz verschiedenartige Nebenwirkungen (z. B. Hand-Fuß-Syndrom bei 5-FU/CAPECITABIN). Resistenzmechanismen umfassen Veränderungen in Enzymen der Nukleotidbiosynthese oder Co-Faktor-Veränderungen; genetische Varianten wie TPMT- oder DPD-Defekte beeinflussen Toxizität und Wirksamkeit.