UGTmuutokset

UGT-muutokset viittaavat geneettisiin varianteihin UDP-glukuronosyltransferaasien, UGT-entsyymien, perheessä. Nämä entsyymit katalysoivat glukuronidaatioon, jolloin yhdisteiden vesiliukeneisuus ja erittyminen paranevat. Pääryhmiä ovat UGT1A- ja UGT2B-sarjat, joita löytyy pääasiassa maksassa ja suoliston epiteelissä. Glukuronidaation substrates ovat bilirubiini, hormoneja, rasvaliukoisia lääkeaineita sekä ympäristöaineita.

UGT-muutoksia syntyy muun muassa SNP- ja indel-muutoksien, promootioalueiden toistojaksojen polymorfismejen, sekä missense- ja nonsense-mutaatioiden sekä splicing-varianttien kautta. Näillä voi olla vaikutus entsyymin ilmentymiseen, katalysointikykyyn tai substrate-spesifisyyteen. Joillakin yksilöillä esiintyy kopiointivariantteja, jotka voivat lisätä tai vähentää UGT-geenin ilmentymää.

Kliinisesti merkittäviä seuraamuksia ovat Gilbertin oireyhtymä ja Crigler-Najjar -sairaudet. Gilbertin syndrooma johtuu UGT1A1- ilmentymän tai toiminnan lievästä vähenemisestä, usein promootioalueen (TA)7TAA-polymorfismin vuoksi. Crigler-Najjar -oireyhtymät Tyypit I ja II johtuvat vakavista UGT1A1-muutoksista: Type I aiheuttaa lähes täydellisen toimintakyvyn menetyksen, Type II on osittainen ja voi reagoida fenobarbitaliin.

UGT-muutokset vaikuttavat myös lääkkeiden metaboliaan. Esimerkkejä ovat bilirubiinin glukuronidaatio sekä lääkkeiden kuten loratsepaamin, morfiinin ja irinotekaanin aktiivisen metaboliitin SN-38:n glukuronidaatio. Tunnettu esimerkki on UGT1A1*28-alleeli, joka pienentää ilmentymää ja voi lisätä irinotekaanin toksisuuden riskiä.

Diagnostiikassa käytetään geneettistä sekvensointia ja fenotyyppisiä tutkimuksia. Farmakogenetiikan hyödyntäminen voi ohjata lääkeannostusta, erityisesti irinotekaanin kaltaisilla lääkkeillä. Hoito Gilbertin syndroomassa on usein oireeton; Crigler-Najjarin Type II:een liittyy fenobarbitalin kaltaisen vasteen mahdollisuus, Type I voi edellyttää maksansiirtoa tai fototerapiaa vastasyntyneellä.