DNASchadensreaktion

Die DNASchadensreaktion, im Englischen als DNA damage response (DDR) bezeichnet, beschreibt ein Netzwerk zellulärer Prozesse, das durch DNA-Schäden aktiviert wird. Ziel ist es, das Ausmaß des Schadens zu erkennen, Signale zu senden, Reparaturen zu koordinieren sowie Zelltod, Seneszenz oder Fortsetzung des Zellzyklus abzuwägen. Betroffene Schäden umfassen Doppelstrangbrüche, Einzelstrangbrüche, Quervernetzungen und Replikationsstress.

Schlüsselakteure der Schadenskennung sind Sensorproteine der PIKK-Familie, vor allem ATM, ATR und DNA-PKcs. Diese Kinasen initiieren Transduktionskaskaden über Chk1 und Chk2, wodurch p53, BRCA1/2, RAD51 und weitere Effektorsignale aktiviert werden. Modifikationen wie Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Chromatinumbau verfeinern die Signale und ermöglichen gezielte Reparatur und Zellzyklus-Checkpoints.

Zu den Zielen der DDR gehören die Verlangsamung oder der Stillstand des Zellzyklus bei DNA-Schäden (G1/S-, S- und G2/M-Checkpoints) sowie die Koordination der Reparatur. Reparaturwege umfassen BER, NER, MMR, homologe Rekombination (HR) und nicht-homologe End-zu-End-Verknüpfung (NHEJ). Je nach Schadenart kann die DDR auch Translesion-Synthese, Apoptose oder Seneszenz auslösen.

Die DNASchadensreaktion ist zentral für die Genomstabilität. Defekte DDR-Komponenten erhöhen Krebsrisiken und beeinflussen die Empfindlichkeit gegenüber Bestrahlung und Chemotherapie. In der Medizin werden DDR-bezogene Therapeutika eingesetzt, etwa PARP-Hemmer bei BRCA-defizienten Tumoren oder Inhibitoren von ATR/ATM, um Tumorzellen gezielt empfindlicher zu machen.