polyubiquitinkæder

Polyubiquitinkæder er polymerer af ubiquitinmolekyler som festes på proteiner gennem isopeptidbindinger, typisk mellem ubiquitinets C-terminus og en lysinrest i enten substratet eller et tidligere ubiquitin. Dannelse og nedbrydning af kæderne styres af tre enzymer i en ubiquitinering Cascade: E1-aktiverer ubiquitin, E2- konjugerer det, og E3-ligasen overfører det til målet og giver substratepecificitet. Kun én ubiquitin kan sættes på, men kæder kan også dannes ved at en ny ubiquitin forbundet til en eksisterende kæde afsluttes i en yderligere lysin i det forrige ubiquitin.

Kædenes topologi og længde er afgørende. Ubiquitin har syv lysiner (K6, K11, K27, K29, K33, K48, K63) samt en lineær ende (M1). K48-kæder er sædvanligt signaler for proteasomal nedbrydning, mens K63-kæder ofte deltager i signalering, endocytose og DNA-reparation. Lineære kæder (M1) dannes af LUBAC og spiller særligt en rolle i NF-κB-signalvejen. Andre koblinger giver varianter af funktioner og stabilitet.

Funktioner af polyubiquitination spænder fra proteolytisk nedbrydning til regulering af signalveje, DNA-skaderespons, autophagozytose og vesikkeltrafik. Læseadgange involverer ubiquitin-bindende domæner i receptorer og adaptorproteiner, der bestemmer udfaldet. De-ubiquitinaser fjerner eller ændrer kæderne og dermed styrer dynamikken i ubiquitin-signaler.

Patologisk dysregulation af polyubiquitinkæder er forbundet med kræft, neurodegenerative sygdomme og immunforsvarsforstyrrelser. Terapeutisk interesse omfatter proteasomhemmere, moduler af E3-ligaser og DUB-hæmmere. Forskning anvender massespektrometri og kæde-specifikke antistoffer til at afklare kæde-topologi og funktion.