DUBhæmmere

DUBhæmmere er molekyler, der hæmmer deubiquitinaserne (DUB’er), en gruppe enzymer i ubiquitin-proteasom-systemet. DUB’er fjerner ubiquitin-tag fra proteiner og derved påvirker proteins stabilitet, lokalisation og funktion. Gennem at regulere ubiquitineringsstatus kan DUB’er påvirke proteindegradering og signalveje i cellen. DUB’er tilhører flere familier, herunder USP (ubiquitin-specifikke proteaser), UCH (ubiquitin C-terminal hydrolaser), OTU-domæner, MJDs (Josephin-ækvivalenter) og JAMM-metalloproteaser. Mange inhibitorer af DUB’er retter sig mod den katalytiske cystein i cysteinproteaser som USPers og OTU’er, mens andre hæmmere kan målrette JAMM-metalloproteaser.

DUBhæmmere kan være små molekyler eller biologiske agenser, der hæmmer DUB-aktiviteten ved at binde til det katalytiske site, enten covalent eller non-covalent, eller ved at forstyrre ubiquitin-binding eller alleostiske kontrolpunkter. Udviklingen af DUBhæmmere er primært forskningsdrevet, og flere kandidater er i prekliniske eller tidlige kliniske studier. Særlig fokus ligger på mulighederne for at øge proteostress i kræftceller og dermed fremme celledød, samt potentielle anvendelser i neurodegenerative og inflammatoriske sygdomme. Udfordringer omfatter behovet for høj specifikitet overfor forskellige DUB-isoformer, håndtering af bivirkninger og forbedring af pharmacokinetiske egenskaber.

Eksempler på DUBhæmmere, der har været stærkt undersøgt i litteraturen, inkluderer USP7-inhibitorer som P5091 og P22077; proteasom-associerede DUB-inhibitorer som b-AP15 og VLX1570, som har vist aktivitet i prækliniske modeller, men også toksicitetsproblemer i nogle tilfælde. Ingen DUBhæmmere er godkendt som lægemidler i øjeblikket.